Premio Gargano Internazionale di Cultura “Re Manfredi

Manfredonia 24 luglio 1999

Prof. Giulio Tarro

Comunicazione e Medicina

I progressi della medicina, in particolare della genetica molecolare, aprendo nuove frontiere teoriche e applicative, stanno suscitando un serrato dibattito che travalica il chiuso degli “addetti ai valori” diventando argomento di polemiche e, addirittura, di mobilitazioni basti pensare alla liceità o meno della manipolazione del DNA per ottenere organismi più “produttivi” o, nel caso della Medicina, individui capaci di liberarsi dalle umilianti catene  della malattia.

Indubbiamente questo dibattito è oggi fortemente estremizzato - da un lato - da un’opinione pubblica sostanzialmente digiuna, soprattutto in Italia,  di pur basilari cognizioni scientifiche che identifica ogni laboratorio di biotecnologia come l’antro di Frankenstein e - dall’altra - da non pochi scienziati e ricercatori che, corazzati in una sprezzante arroganza per tutti quei pur leciti dubbi suscitati dalle loro ricerche, non ritengono necessario non solo giustificarsi ma nemmeno spiegarsi e confrontarsi. Ritengo quindi opportuno, in questa mia inevitabilmente sintetica e sommaria relazione, soffermarmi su alcuni punti di questo dibattito nella speranza di contribuire ad una serena disamina di alcuni punti che stanno già, in molte parti del mondo, gettando le basi di una nuova bioetica.

Intanto va preliminarmente sottolineato il modo di trattare le questioni scientifiche e non (in particolare quelle etiche) nelle sedi della comunicazione e dell'informazione rivolte ai non addetti ai lavori. Come affermato da un attento studioso della questione, Giorgio Bignami, sino a tempi recenti, infatti, il modello generalmente imperante è stato il cosiddetto "deficit model": cioè un modello che presenta la conoscenza scientifica come non problematica (o almeno non altrettanto problematica quanto altri tipi di conoscenza) e quindi assegna al pubblico un ruolo sostanzialmente passivo. Tale modello, già da tempo in difficoltà, è oggi in piena crisi a causa della crescente complessità degli intrecci tra i vari tipi di problemi, dalle controversie tecnico-scientifiche alle posizioni inconciliabili in materia di ricadute etiche, sociali, economiche e politiche. Tale crisi ha reso evidente il conflitto tra chi preferisce che il dato scientifico venga comunicato soprattutto per i suoi aspetti di certezza (o almeno di relativa certezza) e chi invece reclama che il dialogo con il pubblico debba soprattutto soffermarsi sulle molteplici incertezze. Mi sia consentito a tal riguardo soffermarmi su un esempio che attraversa successivi periodi storici con diverso grado di sviluppo tecnico-scientifico e con diversi orientamenti sul piano etico e socio-politico.

Quando nel 1859 vennero portati in Australia alcuni conigli europei (Orictolagus cuniculus) con la speranza che l'attecchimento di questa specie non aborigena e proverbialmente prolifica potesse migliorare la condizione economica dei coloni, i tempi non erano maturi per porsi questioni vuoi di carattere scientifico (ad esempio, se l'esperimento avrebbe rischiato di andare a finire come quello dell'apprendista stregone) vuoi di carattere etico (ad esempio, quale danno subiranno le comunità umane nelle generazioni successive in caso di successo incontrollabile).

Oggi i conigli naturalizzati australiani sono un esercito imponente e l'uomo ha fallito svariati tentativi di sterminare queste bestiole divoratrici di pascoli e raccolti. L'ultimo di tali tentativi sembra fatto apposta per evidenziare da un lato gli aspetti faustiani del progresso tecnico-scientifico, dall'altro le ricadute negative che possono venire dalla priorità concessa alla valutazione etica e socio-economica in una situazione di incertezza sul piano tecnico-scientifico. In breve, nel 1991 si è introdotto a titolo sperimentale, su di un'isola a poca distanza dal continente australiano, il micidiale Calicivirus della malattia emorragica del coniglio. Successivamente, constatato che tale virus si era "imprevedibilmente" trasferito per conto suo sul continente, si sono "aggiustate" le valutazioni di rischio per anticipare quel trasferimento programmato e sistematico dell'agente patogeno che originariamente era stato subordinato alla valutazione delle ricadute nella situazione circoscritta dell'isola. E ora, sulle pagine di numerose e qualificate riviste scientifiche fioccano le prese di distanza degli esperti di vari paesi i quali sottolineano le molteplici incertezze sui rischi dell'operazione: cioè sulla effettiva specie-specificità del virus, la cui "storia naturale" e la dinamica nell’ecosistema è caratterizzata da molti punti oscuri.

L’impossibilità di controllare completamente, e quindi pianificare, sistemi straordinariamente complessi quali gli ecosistemi consiglierebbe, quindi, una certa cautela; cautela che, invece, sembrerebbe passare in secondo piano di fronte agli straordinari risultati (e guadagni) prospettati oggi dalle tecniche di manipolazione del DNA. Un argomento questo tornato di stringente drammaticità proprio in questi giorni per la inaudita decisione dell’Ufficio dei brevetti di Monaco di autorizzare la clonazione degli embrioni umani modificati geneticamente. È il caso di ricordare a chi grida allo scandalo per questa decisione che la "Direttiva per la protezione legale delle invenzioni biotecnologiche" che consente la brevettazione degli esseri viventi è stata votata dal Parlamento Europeo il 16 luglio 1997; questa Direttiva - approvata dal Consiglio dei Ministri dell'Unione Europea il 27 novembre 1997, con l'astensione di Italia e Belgio e con il solo voto contrario dell'Olanda - permette la brevettazione e lo sfruttamento commerciale di piante, animali, ed anche di parti del corpo umano (ad esempio dei suoi geni). Essa copre per 20 anni ogni organismo uguale a quello brevettato: copre dunque soprattutto la discendenza di quella che impropriamente viene chiamata "invenzione" (e dovrebbe invece essere considerata una "scoperta", poiché già esistente in natura).

Come è noto da più parti si sono levate voci di protesta contro questa Direttiva che sta portando alla commercializzazione di numerosi organismi vegetali geneticamente modificati (prima tra tutti la cosiddetta “soia transgenica”) avanzando una serie di argomentazioni di varia natura.

Indubbiamente le principali opposizioni a questa Direttive sono di ordine ecologico. È stato fatto notare, infatti, che le attuali conoscenze scientifiche e tecnologiche non consentono la dovuta precisione quando un gene viene trasferito da una specie all'altra. Possono avvenire mutazioni genetiche indesiderate e prodursi gravi effetti collaterali. Del resto, in ogni organismo, la maggior parte dei geni sono ignoti, così come le relazioni che intercorrono tra un gene e l'altro. Per di più con l'alterazione del DNA, si diffonderanno in natura organismi che non hanno subito il vaglio della selezione naturale. E' impossibile valutare o controllare le gravi conseguenze e gli enormi rischi, per noi del tutto sconosciuti, che un simile sconvolgimento degli equilibri naturali, formatisi in milioni di anni, comporterà.

Poi vi sono considerazioni di ordine politico in quanto verranno favorite le specie vegetali ed animali a più alto rendimento, a discapito delle altre, con grave danno per la diversità genetica, dalla quale dipende l'equilibrio ambientale (e che ci si era impegnati a proteggere nella Convenzione sulla Biodiversità di Rio de Janeiro). Per di più, imponendo il pagamento dei diritti su piante ed animali anche in generazioni successive, vi sono costi aggiuntivi per la comunità agricola, le amministrazioni locali ed i consumatori. A questo è da aggiungere che agricoltori ed allevatori saranno sempre più dipendenti dalle ditte chimico-farmaceutiche ed alimentari proprietarie dei diritti. Si creeranno dei monopoli economici che imporranno i loro prezzi e le loro speculazioni e, poiché non saranno rispettati i diritti di proprietà intellettuale sanciti dall'accordo internazionale GATT e dalla FAO, ("gli agricoltori e le loro comunità devono partecipare interamente ai benefici che derivano, in presente e futuro, dai progressi nell'uso delle risorse genetiche delle piante"), aumenterà la distanza tra paesi sviluppati, importatori di risorse ed esportatori di tecnologie, e paesi in via di sviluppo, esportatori di risorse ed importatori di tecnologie, a tal punto che le tecnologie potranno diventare inaccessibili ai paesi più poveri.

Un altro ordine di considerazioni riguarda aspetti etici. La Direttiva in questione, infatti,  costituirà un ostacolo alla ricerca scientifica, introducendo lo sbarramento del segreto industriale, là dove il progresso può essere garantito solo da un regime di libero scambio e di illimitata collaborazione scientifica internazionale. In più, poiché non saranno solo piante ed animali ad essere brevettati, ma anche "elementi isolati dal corpo umano e riproducibili in altro modo per mezzo di procedimenti tecnici...", il concetto stesso di dignità umana verrà stravolto. Così come verrà stravolto il significato della vita, poiché un organismo vivente, che è un soggetto complesso, le cui caratteristiche ed i cui diritti dovrebbero essere rispettati, sarà equiparato ad un oggetto artificiale, modificabile a nostro piacere.

Nonostante numerose convenzioni -come quella di Oviedo del 1997-, proteste o, addirittura, violente contestazioni (come quella di Seattle contro l’accordo GATT/TRIP  - Trade Related Intellectual Property - che contempla la piena brevettabilità dei “nuovi” organismi viventi realizzati con la manipolazione del DNA) le ricerche sulla manipolazione e conseguente commercializzazione del DNA ricombinato umano marciano a pieno regime. Che dire? Di certo ogni nuova ricerca scientifica può comportare oltre che benefici dei rischi ma come studioso della materia non posso che sottoscrivere alcune perplessità su determinati aspetti della manipolazione genetica, in particolare quella del genoma umano.

Con le sue infinite potenzialità, il Progetto Genoma rappresenta una ambiziosa sfida e su di esso si appuntano infinite speranze, timori, problemi etici... Ma questa fantastica manipolazione di creare “a nostro piacimento“ nuovi organismi viventi pone problemi di una drammatica complessità e impone sconvolgenti mutamenti culturali che rischiano di stravolgere  la definizione stessa di Vita e il significato dell'esistenza.  Se questo avverrà, convincimenti datati sulla natura, inclusa la nostra natura umana, verranno quasi certamente rivisti. Molte consuetudini pratiche e antiche concernenti la sessualità, la riproduzione, la nascita e la genitura potranno essere parzialmente abbandonate. Anche le idee su eguaglianza e democrazia saranno probabilmente soggette a ridefinizione, altrettanto quanto la nostra visione di cosa significhino termini come "libero arbitrio" e "progresso". E, facendo nostre le parole di un studioso, Jeremy Rifkin, la Vita, anche quella umana, rischierà di diventare una proprietà intellettuale.

 Stiamo passando, infatti, dal secolo della rivoluzione industriale al secolo della biotecnologia. Per 40 anni due tecnologie d'avanguardia si sono sviluppate parallelamente: l'informatica e l'ingegneria genetica, la scienza dell'informazione e le scienze naturali. Ora si stanno unendo, i computer e i geni, per gettare le fondamenta di un'era completamente nuova nella storia mondiale. Sempre più, il computer viene usato come un linguaggio per organizzare i geni, decifrarli, registrare le loro informazioni, per gestirli e sfruttarli. E il grande cambiamento che sta avvenendo nell'economia globale è il passaggio dai combustibili fossili, dai metalli e dai minerali - le materie prime della rivoluzione industriale - ai geni, al commercio genetico, le materie prime del secolo della biotecnologia. Esistono geni per l'alimentazione, nuovi metodi di elaborazione di geni per prodotti farmaceutici e medicine, ma anche per costruire materiali; è possibile usare i geni e la manipolazione genetica per la costruzione di fibre e perfino per nuove risorse di energia. Questo è un grosso cambiamento nella storia. Ora abbiamo nuovi potenti strumenti a disposizione delle società che operano nel campo delle scienze biologiche e della biologia molecolare, che permettono all'uomo di agire come Dio in laboratorio. Possiamo cominciare a riconfigurare, riprogettare, milioni di anni di evoluzione per soddisfare le esigenze del mercato e della generazione attuale. Questo è il più grosso intervento sulla natura mai compiuto in tutta la storia, e solleva grosse questioni ambientali, etiche e sociali.

Per quanto riguarda l’argomento di questa relazione, la conoscenza e manipolazione del DNA, soprattutto, quello dell’Uomo pone drammatici problemi nel rapporto tra comunicazione e medicina. Soffermiamoci sul alcuni di questi aspetti.

Intanto nella diagnosi delle malattie genetiche. Una anomalia genetica è dovuta ad una alterazione a livello del codice genetico e la sostituzione di un solo elemento di questo può essere assolutamente asintomatica o avere effetti di gravità variabile fino ad essere incompatibili con la vita. La prevalenza di malattie congenite e genetiche nella popolazione è valutabile attorno al 30% circa; questo dato ci dice come i difetti congeniti costituiscano un carico estremamente oneroso in termini umani, sociali ed economici. In oltre il 50% di abortività spontanea esistono anomalie cromosomiche del feto ma nonostante questa severa pressione selettiva naturale, un bambino ogni 250 nati vivi é affetto da patologie conseguenti ad alterazioni cromosomiche. Le anomalie cromosomiche sono causate da errori biologici nella ripartizione dei cromosomi nel corso delle divisioni cellulari. La causa di molti errori biologici nei cromosomi è da ricercare in alcune proteine che hanno attività enzimatica e, come catalizzatori biologici, fanno avvenire le reazioni biochimiche all'interno delle cellule. Esiste un grande numero di condizioni morbose causate da un deficit enzimatico trasmesso ereditariamente. Per gli enzimi più importanti é previsto, però, che nel medesimo genoma esistano almeno due siti con uguali caratteristiche. Pertanto una parziale alterazione cromosomica può non avere alcuna conseguenza sul piano clinico. Quando la coppia di genitori presenta una uguale parziale alterazione cromosomica il prodotto del loro concepimento, potrà, nel 25% dei casi, essere affetto da doppio danno senza possibilità di riparazione. Nei casi più gravi il nato vivo condurrà una breve esistenza segnata da alterazioni e deficit.

Fino a qualche anno fa le indagini prenatali per identificare possibili tare genetiche si basavano sostanzialmente sull’individuazione di cause ambientali, come le infezioni intrauterine, i teratogeni chimici e fisici, consentendo di mettere in atto strategie efficaci come la vaccinazione della madre contro la rosolia o la prevenzione dell’isoimmunizzazione anti Rh; ma con l’avvento della diagnostica basata su indagini cromosomiche, questo settore ha avuto un vorticoso sviluppo. Le nuove tecnologie di replicazione e amplificazione del DNA, infatti, ci permettono uno studio estremamente approfondito delle proprietà biologiche dei geni, in particolare della struttura, della sequenza dei nucleotidi e delle proteine che codificano.

Lo studio rivolto alle cellule di provenienza fetale rientra nella citogenetica, una branca della genetica che si occupa dei fenomeni ereditari osservati a livello cellulare, in particolare dei cromosomi e che risale sostanzialmente al 1958 quando Lejeune identificò nell’ormai famoso cromosoma “21” l’origine della Sindrome Down o  “mongolismo”. A questa prima osservazione ne seguirono altre che correlarono particolari sindromi, con caratteri ereditariamente trasmessi, ad un'alterazione di numero e/o di struttura dei cromosomi. Attualmente la diagnosi prenatale viene eseguita, solitamente entro il terzo mese di gravidanza, mediante l’analisi delle caratteristiche geniche del feto e dei suoi prodotti biologici. Una volta che conosciamo la struttura di un gene “sano” possiamo comprendere l’esatta dinamica di diverse situazioni patologiche che svilupperà il feto. Una proteina, ad esempio, può essere difettosa per mutazioni insorte nelle regioni regolatorie del DNA, per mutazioni nelle regioni preposte al riconoscimento dei segnali per processare il DNA, oppure per mutazioni negli esoni. Di particolare interesse risulta poi la metodologia per il riconoscimento di alcune tare genetiche. Per comprenderla, è necessario ricordare che ogni amminoacido è un pezzo di DNA composto da una tripletta di basi scelte tra le quattro possibili: adenina, timina, citosina, guanina (oppure uracile al posto della timina nell'RNA). Consideriamo, ad esempio, una alterazione dell'emoglobina, la proteina contenuta nei globuli rossi del sangue che regola il processo di respirazione. Se, per esempio, nella sua sequenza l'uracile si colloca prima dell'adenina, allora la lettura finirà in quel punto perché la sequenza U‑A (uracile - adenina) è un segnale di stop, che indica la fine della proteina. In questo punto si avrà, dunque, un errore nella lettura della sequenza. Il problema può anche sorgere a causa di una mutazione nelle regioni che regolano le modalità operative delle sequenze: se, per esempio, una guanina viene sostituita da una adenina, si avrà la talassemia, una grave malattia che può causare, fra l'altro, anemia, ritardo nella crescita, alterazioni ossee.

Le tecniche di indagine delle proprietà genetiche degli organismi hanno dato vita a due settori di ricerca applicati alla salute umana, la diagnostica prenatale e l'individuazione degli agenti patogeni.

Quando è noto il tipo di mutazione all'origine di una certa malattia (fibrosi cistica, distrofia muscolare, corea di Huntington, emofilia ecc.), cioè una volta noto il gene responsabile, è possibile individuare gli individui portatori della malattia ed effettuare la diagnosi prenatale, e scoprire così prima della nascita se il figlio di due genitori con certe caratteristiche genetiche nascerà sano o malato. Supponiamo che in una famiglia ci sia un difetto genetico nell'emoglobina che induce la fibrosi cistica. Il gene responsabile della malattia è oggi ben noto ed è già stato clonato. Per fare la diagnosi si frammenta il DNA prelevato e isolato dai villi placentali, si estrae la parte che contiene il gene e la si deposita dentro un gel con una tecnica chiamata elettroforesi, che separa i pezzi di DNA in base al peso molecolare e alla carica elettrica. Sebbene non siamo in grado di vedere il gene che ci interessa, possiamo comunque trovarlo marcandolo con una sonda radioattiva o con altro tipo di marcatore. Nel caso della famiglia i cui genitori sono portatori del gene della fibrosi cistica, confrontando i risultati dell'analisi del DNA dei genitori e dei figli, sapremo se i figli sono malati, sani o portatori sani (come i genitori) a seconda delle particolari combinazioni di cromosomi risultanti.

Un altro grave problema etico determinato dal Progetto Genoma è quello sollevato dalla diagnosi prenatale Negli ultimi anni la diagnosi di malattie genetiche è notevolmente migliorata essendo stata messa a punto una nuova tecnica, la polymerase chain reaction, in grado di moltiplicare a piacere frammenti di DNA e di fornire grandi quantità di materiale genetico, indispensabile per poter conoscere con precisione la sequenza delle basi. Oggi, quindi, per molte analisi basta il DNA contenuto in una goccia di sangue, in un capello, in una traccia di saliva. Queste tecniche di diagnosi possono venire applicate non solo a tutte le malattie ereditarie, ma anche a molte altre malattie, dette “multifattoriali”, che non sono specificamente genetiche ma che hanno comunque una forte componente ereditaria, come molte patologie cardiovascolari, il diabete, l'ipertensione, le anomalie lipidiche, le malattie della parete arteriale e alcuni tipi di cancro, come quello indotto dalla poliposi del colon.

L'identificazione dei geni, o della combinazione di geni, responsabili di queste patologie è una delle sfide della biologia molecolare moderna applicata alla medicina. Infatti, ancora oggi le malattie multifattoriali sono difficili da prevedere, perché oltre a identificare tutti i fattori di rischio che possono facilitare l'insorgere della malattia, bisogna cercare dei geni candidati, esaminando accuratamente i pazienti che presentano le patologie analizzando il patrimonio genetico delle loro famiglie, e, infine, capire le interconnessioni tra genetica e fattori di rischio e i meccanismi che le regolano.

 La prevenzione primaria dei difetti congeniti da cause genetiche dovrebbe tendere a ridurre il tasso di mutazione, a prevenire il concepimento di individui mutanti, a prevenire la mutagenesi embrionale, a correggere la mutazione e a individuare i soggetti a rischio genetico. Di conseguenza la strategia preventiva è oggi orientata su due fronti. Da un lato si cerca di individuare per ogni malattia un trattamento specifico in grado di impedire lo stabilirsi di un difetto o di una disabilità permanente; dall’altro vi è la tendenza a eliminare il più precocemente possibile gli individui portatori di malattie o difetti incompatibili con la sopravvivenza a breve o medio termine, o comunque destinati a produrre handicap considerati umanamente inaccettabili.

La diagnosi prenatale è nata proprio come strumento di selezione di individui affetti da malattie come quelle cromosomiche ( oggi ne sono state identificate più di 200 e il loro numero è in costante aumento) per cui non era e non è prospettabile a breve scadenza alcun tipo di cura. Un passo avanti nella diagnosi prenatale è stato compiuto con l'anticipazione di questa all'ottava settimana mediante lo studio dei villi coriali. Il perfezionamento e l'integrazione con altre tecniche di diagnosi prenatale (ecografia fetale, fetoscopia ecc.) consentono, inoltre, di fare una diagnosi molto precoce di numerose condizioni patologiche. Nei prossimi anni il loro numero sicuramente aumenterà grazie al perfezionamento delle tecniche basate sul DNA ricombinante. La diagnosi prenatale costituisce un servizio medico-sociale di grande rilevanza a livello individuale e familiare, che può e deve essere prestato, soprattutto in caso di accertato rischio per garantire alla coppia il diritto di avere un figlio sano. La scelta di quale strategia adottare, in caso di accertamento di alterazione cromosomica dipende dalla nostra possibilità di fare una diagnosi prima che si sia stabilita una disabilità permanente e di intervenire nella sequenza fisiopatologica che determina il danno. Qualora non si realizzino queste condizioni l'opzione sarà per lo più quella della selezione che, per motivi etici e pratici, deve essere attuata con la diagnosi prenatale precoce.

Nonostante ciò la scelta di una strategia preventiva non è così automatica. Essa dipende da valutazioni soggettive relative al danno o alla disabilità causa di handicap umanamente intollerabile; ciò dipende, più che dall'entità e dalla tipologia del danno, dalla “reazione sociale” al danno stesso le cui variabili sono quanto meno imprevedibili. La scelta dell'epoca in cui va posta la diagnosi di una patologia passibile di trattamento dipende essenzialmente dal momento, prenatale o post-natale, in cui si instaura la conseguente disabilità. È su queste basi che è stata proposta l’estensione della diagnosi post-natale precoce delle più comuni malformazioni, come ad esempio la displasia dell'anca e l’effettuazione di screenings che consentono la prevenzione perinatale di gravi difetti congeniti.

       Esistono oggi infine concrete possibilità di terapia fetale per quei difetti congeniti per i quali non esiste un soddisfacente approccio terapeutico post-natale in quanto il danno funzionale si instaura già prima della nascita, oppure per quei difetti che possono interferire con il parto. Non è azzardato affermare che esistono ormai una patologia medica e una patologia chirurgica fetale, sia pur in gran parte sperimentale. In questa prospettiva la diagnosi prenatale perde la connotazione strettamente selettiva per diventare una diagnosi in senso più propriamente clinico, in quanto applicata a un vero e proprio paziente. Come è evidente la diagnosi prenatale, affinatasi enormemente con l’ampliamento della conoscenza del genoma pone gravi questioni etiche. Basti pensare alla diagnosi della corea di Huntington o di una predisposizione al cancro, entrambi mali per i quali è verosimile ipotizzare una efficace cura nei prossimi decenni ma che potrebbero spingere oggi i genitori a chiedere la soppressione del nascituro.

Vi sono poi i problemi connessi alla cosiddetta “terapia genica”. La modifica mirata del DNA di un essere umano al fine di curare una forma patologica, la cosiddetta “terapia genica”, si articola in due livelli: la linea somatica, che corrisponde a tutte le cellule che formeranno poi gli organi dell'organismo adulto e la linea germinale, responsabile della formazione dei gameti. È essenziale ricordare che nello sviluppo dell'embrione e poi dell'organismo, dal momento in cui avviene questa separazione di linee, non vi è alcuna comunicazione tra linea somatica e linea germinale. In altre parole, le modifiche acquisite dal DNA delle cellule somatiche non verranno trasmesse alla progenie in quanto questa modifica non viene comunicata in alcun modo alle cellule germinali.

Gli attuali interventi in terapia genica vengono effettuati grazie alla possibilità di isolare e moltiplicare indefinitamente singoli geni di organismi superiori all'interno di microrganismi batterici (il cosiddetto “clonaggio molecolare”). Infatti, frammentando un pezzettino di DNA di un organismo, anche completamente diverso, con un enzima di restrizione, tutti gli estremi risultano uguali, e quindi compatibili. Possono così essere formate delle molecole ibride, in parte batterio e in parte DNA dell'organismo diverso che si vuole isolare, clonare e analizzare.

Come è ovvio, l’irrompere sulla scena della genetica molecolare e, quindi della possibilità di manipolare il corredo genetico dei gameti ha ridato fiato ai fautori di un “miglioramento” della specie umana; una strada che suscita non pochi problemi etici come dimostrato dalle polemiche scaturite all’indomani del clamoroso intervento di terapia genica effettuato, il 14 settembre 1990, su una bambina con grave immunodeficienza. In quel caso, la mancanza di un singolo gene strutturale recessivo in cellule a marcata attività proliferativa, determinava una deficienza di adenosino-deaminasi nei linfoblasti, felicemente risolta con reintroduzione di cellule opportunamente trattate. Va da sé che l’intervento, che ha permesso alla bambina di vivere una vita normale, è stato, quasi unanimemente, salutato positivamente anche se non pochi ricercatori hanno espresso preoccupazione perché il preannunciato estendersi di una terapia alle cellule germinali umane, rischia, in nome di un “miglioramento della specie umana” di compromettere l’identità genetica della specie spianando la strada a conseguenze potenzialmente catastrofiche.

Di riflesso va detto che solo le tecniche di DNA ricombinante danno qualche speranza per curare malattie genetiche che, in molti casi si traducono in una precoce condanna a morte o in un calvario di inenarrabili sofferenze. I “classici” strumenti terapeutici disponibili per il trattamento delle malattie genetiche risultano, infatti, abbastanza limitati e sono  progrediti in misura molto modesta negli ultimi vent'anni. Solo alcuni errori del metabolismo possono essere controllati da una terapia sostitutiva della proteina o dell'enzima mancante o impedendo l'accumulo di un metabolita tossico mentre i presidi farmacologici in genere sono scarsamente efficaci, determinando una completa normalità somatica solo in una limitata percentuale di condizioni. Gli sviluppi della biologia molecolare hanno, quindi, fornito gli strumenti per tentare un nuovo approccio a queste malattie attraverso un intervento diretto sui geni mutanti. Invece di intervenire sulle anomalie metaboliche che un difet­to genetico comporta (spesso attraverso processi poco conosciuti ) si è progetta­to di correggere il difetto mediante l'introduzione di un gene normale. E’ stato questo il caso  dell’ormai famoso impianto nel midollo osseo di cellule modificate geneticamente effettuato nel 1992 al National Institute of Health intervenendo sulle cellule staminali pluripotenti capaci di replicarsi e di differenziarsi dopo il trapianto.

Un settore dell’ingegneria genetica particolarmente affascinante per chi scrive queste righe - che è un virologo - è dato dall’utilizzo di vettori retrovirali; virus, cioè, manipolati geneticamente in modo da spogliarli delle loro caratteristiche infettive. Lo studio di questi vettori è partito da una serie di osservazioni sui virus tumorali che si integrano nei genoma della cellula ospite ed inducono l'espres­sione di geni “non self” in modo efficiente e stabile. Questa caratteristica li rende vettori ideali per una terapia genica. Per comprendere le varie fasi della manipolazione di un retrovirus occorre tener presente la sua struttura e il suo ciclo replicativo. Il retrovirus è costituito da un “core” e da un “envelope” glicoproteico. Il virus si lega alla cellula bersa­glio mediante recettori specifici presenti nell'“envelope”. Quando avviene l'in­fezione il genoma virale viene trasferito nella cellula ed avviene l'integrazione nel genoma della cellula ospite come provirus. Il ciclo virale si conclude con la gemmazione dalla membrana cellulare di nuove particelle che possono interagire con il genoma della cellula ospite, ma non sono in grado di moltiplicarsi e di propagare un'infezione. Tra l’altro, l'identificazione di antigeni tumorali specifici contro i quali può essere indotta una risposta immune ha suggerito la possibilità di eseguire una specie di vaccinazione antitumorale. E' possibile, infatti, trasferire, in particolari cellule del sistema immune alcune molecole che inducono una risposta immune contro il tumore, permettendo così di progettare protocolli basati su di un sistema di immunizzazione in vitro o in vivo contro le cellule tumorali.

Attualmente alcuni ricercatori stanno lavorando per manipolare virus particolari, ad esempio quelli del raffreddore, per trasportare nelle cellule polmonari dei geni che servano a produrre sostanze utili per combattere malattie croniche dei polmoni; oppure dei virus neurotropi, che hanno affinità per le cellule nervose, per modificarne la funzione alterata da malattie invalidanti del sistema nervoso. Ovviamente, l’utilizzo dei vettori retrovirali, anche se manipolati geneticamente, non è priva di pericoli e deve essere percorsa con estrema prudenza non esistendo la sicurezza che tali virus non scambino informazioni con altri virus, latenti nel nostro organismo, dando origine a forme virali diverse, imprevedibili, in grado di diffondere quello specifico intervento di terapia genetica ad altri uomini o addirittura di produrre una catastrofe biologica su scala planetaria.

Prof. Giulio Tarro

Allegati:

Che cos’è il Progetto Genoma Umano

Per secoli l'eredità biologica è stata indissolubilmente legata a quello di generazione, ovvero alle modalità secondo cui un organismo produce un altro organismo simile a se stesso. Nell'antichità, secondo la concezione aristotelica, si supponeva che fosse l'azione dell'anima inerente al seme a garantire l'unità della specie e quindi la somiglianza generativa; secondo Ippocrate e Democrito, invece, nel seme si raccoglievano particelle staccate da ogni organo del corpo che ne riproducevano le caratteristiche allorché si fondevano i semi dei due genitori. Solo nel Seicento fu avanzata la concezione preformista, secondo la quale nell'uovo o nello spermatozoo era contenuto in miniatura l'organismo già formato e supposto come un germe preesistente creato da Dio, all'inizio del mondo.

La questione fu affrontata con metodo scientifico solo nel 1866 da Mendel che formulò la teoria secondo la quale i caratteri ereditari sono trasmessi come unità che si mantengono costanti e distinte nella discendenza. Egli ammise, inoltre, che a ciascun carattere osservato corrispondesse un elemento contenuto nelle cellule riproduttive capace di collegarsi con un altro in modo durevole o provvisorio nei discendenti, senza alterarsi. L'ipotesi di Mendel, respinta da molti in quanto quale concezione speculativa ispirata al materialismo e al meccanicismo venne, comunque, definitivamente confermata agli inizi di questo secolo da ricerche condotte da De Vries, von Tschermak, e, soprattutto, da Boveri. Nel 1903, Sutton formulò, finalmente, una “teoria cromosomica dell'eredità” secondo la quale geni portatori dei caratteri ereditari sono localizzati nei cromosomi e trasmessi con questi, grazie ai gameti, da una generazione all'altra; poco più tardi Morgan scoprì i cromosomi sessuali e formulò il concetto di linkage (associazione) e di crossing-over (scambio dei geni). Altre scoperte seguirono, ma quella più clamorosa si ebbe nel 1953, quando J. D. Watson, F. H. Crick e M. Wilkins rivelarono al mondo una molecola composta da quattro sostanze (guanina, timina, citosina e adenina), che, come i pioli e i montanti di una scala di corda, si legavano tra loro formando una struttura a doppia elica, era il DNA o acido desossiribonucleico.

Il DNA è il libro della vita, in esso sono trascritte tutte le informazioni inerenti l'organismo. La sua struttura consiste sostanzialmente in due catene elicoidali di nucleotidi avvolti intorno allo stesso asse e tenute insieme in una doppia elica da legami idrogeno. Tale struttura si deve al cosiddetto “appaiamento delle basi”, cioè al fatto che le basi puriniche e quelle pirimidiniche hanno tendenza a formare legami idrogeno tra i rispettivi gruppi amminici e carbonilici. Ciò determina la saldatura delle due catene. Gli appaiamenti più stabili e compatibili con la conformazione a doppia elica del DNA sono quelli tra adenina e timina (o uracile nell’RNA) e tra guanina e citosina, che rappresentano pertanto le specifiche basi complementari della molecola.

Un frammento di DNA corrispondente ad un gene e, pur nell’ambito di una notevole variabilità, è costituito da 1.000 coppie di basi nucleotitidiche (1 kilobase = 1 KB). La lunghezza totale del DNA nell’Uomo è di circa 3.000.000 di KB ma solo una piccola parte del genoma, circa il 5%, codifica attivamente la sintesi delle proteine. Una grande quantità del patrimonio genetico umano, infatti, appare costituita da sequenze ripetitive di nucleotidi che sembrano essere mute dal punto di vista dell'informazione genetica. Quando due geni sono situati in stretto rapporto di vicinanza sullo stesso cromosoma si dice che sono in stato di linkage (legame). I geni in linkage hanno buone probabilità di rimanere accoppiati durante la meiosi (il processo di divisione cellulare da cui hanno origine i gameti) e che quindi vengono trasferiti insieme da una generazione alla successiva. Quanto più stretto è il linkage, tanto più alta è la probabilità che i geni rimangano accoppiati durante il processo della meiosi e quindi vengano trasferiti insieme da una generazione alla successiva. Parallelamente alla conoscenza di come l’informazione si struttura nel codice genetico, grazie soprattutto alle ricerche di M. W. Nirenberg e S. Ochoa, si andava definendo il concetto di genoma e cioè il corredo dei geni presenti sui cromosomi di uno specifico organismo. Fino agli anni Quaranta si era creduto che il genoma avesse un'organizzazione stabile, cioè che ogni gene occupasse una posizione specifica sul cromosoma. Studi successivi, iniziati da B. McClintock, dimostrarono, invece, che segmenti di DNA possono spostarsi e inserirsi in punti diversi del genoma. Tale fenomeno, detto trasposizione, è particolarmente importante in quanto costituisce un sistema di regolazione che può attivare o inattivare i geni interessati ed è una delle cause della variabilità genetica.

La possibilità di definire la successione lineare dei geni lungo i cromosomi fu intravista per primo da A. H. Sturtevant. Questi notò che la percentuale di scambio tra due geni associati era differente da quella di un'altra coppia di geni associati; pensò quindi di mettere in relazione la percentuale di crossing-over con la distanza intergenica. Per definire questa successione fu prescelto come animale da laboratorio un moscerino, la drosofila, e dall'analisi dei crossing-over tra i vari geni di questo insetto, Sturtevant riuscì a precisare la distanza (arbitraria) tra di essi stabilendo come unità arbitraria di misura la distanza intergenica che dava, mediamente, un crossing-over per 100 uova di questo insetto fecondate.

Questa mappatura dei geni, nonostante l’impiego di computer, risultava, comunque un’operazione estremamente lunga e complessa e non a caso ai primordi furono studiati genomi di organismi scelti per il loro ciclo vitale breve e sui quali era possibile sperimentare senza problemi particolari quali muffe, batteri e, appunto semplici insetti come la drosofila. Queste difficoltà, comunque non impedirono di puntare ad un progetto ben più ambizioso: la conoscenza del genoma umano.

Già negli anni “60 l’idea di mappare il genoma umano era all’ordine del giorno in innumerevoli convegni e simposi e il primo compito che ci si pose fu trovare e standardizzare un soddisfacente criterio di classificazione. La specie umana possiede un corredo, detto diploide, di 46 cro­mosomi, 23 di origine materna e 23 di origine paterna; ciò consentiva una prima classificazione secondo la quale i cro­mosomi potevano essere raggruppati in 23 coppie di omolo­ghi. Già, secon­do i canoni stabiliti a Denver nel 1960, le singole coppie di autosomi (e cioè tutti i cromosomi a eccezione di quelli sessuali) erano state ripartite in gruppi numerati da 1 a 22 e suddivise, a seconda della loro posizione, in acrocentrici metacentrici e submetacentrici. I cromosomi preposti alla differenziazione sessuale (detti anche “eterocromosomi” o “gonosomi”) furono, invece, classificati a parte e contrassegnati con le lettere X e Y. Secondo tale classificazione nelle femmine sono presenti due cromosomi X, mentre nel maschio sono presenti un cromosoma X e un cromosoma Y.

Di pari passo si affinavano gli strumenti per la localizzazione e identificazione dei cromosomi e nel 1968 la vecchia tecnica autoradiografica, basata sull'incorporazione nei cromosomi di sostanze marcate con isotopi radioattivi, che si era rivelata fondamentale per lo studio del cromosoma X, fu sostituita da un’altra basata sulle cosiddette “tecniche di bandeggiamento cromosomico” con sostanze fluorescenti nelle quali i cromosomi umani, colorati con mostarda di chinacrina e osservati al microscopio a luce ultravioletta, mostrano una fluore­scenza a bande caratteristiche la cui sequenza è specifica di ciascuna coppia di omologhi.

Nonostante questi progressi nel campo dell’analisi e della classificazione degli elementi costituenti il genoma umano, le difficoltà che si frappongono all’esatta conoscenza di questi restavano (e restano ancora oggi) gigantesche; la formidabile complessità nel decifrare una realtà così complessa persuase, quindi, molti scienziati a coordinare i loro sforzi. Fino agli anni “80, infatti, la mappatura e la sequenziazione del genoma umano venivano realizzati da singoli ricercatori che lavoravano su particolari porzioni del genoma, qualche volta in collaborazione, ma più spesso in competizione, con gli altri scienziati. Nel 1980, si arrivò ad un protocollo internazionale per coordinare le attività di ricerca sul genoma umano svolte da diversi istituti (quali l’European Molecular Biology Laboratory di Heidelberg in Germania, il National Center for Biotechnology Information di Bethesda negli Stati Uniti, il National Institute of Genetics a Tokio in Giappone) e che, ben presto, si estese ad altri istituti diventando un protocollo di ricerca internazionale. Grazie a questo accordo la classificazione degli elementi costituenti il genoma umano ha conosciuto un andamento esponenziale e, nel dicembre 1995, risultavano già classificate ben 365.804 sequenze e 154.817.348 basi del genoma dell’Uomo: un numero certamente imponente ma che costituisce appena il 5,2% del totale. Si tratta, comunque, di un dato di eccezionale valore poiché riguarda, soprattutto, segmenti di DNA che hanno attività funzionale e di trascrizione importantissime, quali, ad esempio, segmenti che interessano una particolare malattia o la produzione di una determinata proteina.

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Aspetti bioetica del Progetto Genoma

Documento del Comitato Nazionale per la Bioetica, 18 marzo 1994

Sintesi e raccomandazioni

Al termine della analisi congiunta delle caratteristiche generali del Progetto Genoma Umano, il Comitato Nazionale per la Bioetica ritiene di poter esprimere il seguente parere: Il CNB riconosce innanzitutto che, in se stesso, il Progetto Genoma Umano non comporta problematiche qualitativamente nuove ma ripropone, amplificati e concentrati, i problemi tipici della ricerca scientifica e degli interventi applicativi nell'intero campo della genetica umana; - contemporaneamente, ritiene opportuno sottolineare che il Progetto Genoma Umano non rappresenta un ordinario avanzamento della conoscenza, ma una impresa scientifica di grandi dimensioni, coordinata a livello internazionale, con modalità inedite per la biologia; - il Progetto Genoma Umano ha vivamente interessato l'opinione pubblica per la sua importanza come progetto scientifico, ma ha anche suscitato interrogativi e preoccupazioni derivanti dalle prospettive di carattere etico. In questo senso, mentre da un lato si fa riferimento ai benefici che possono derivare dal Progetto Genoma Umano sul piano delle conoscenze fondamentali e delle possibilità diagnostiche e terapeutiche, dall'altro si sottolineano le considerevoli implicazioni di natura antropologica e sociale che quest'ultimo può avere.

Il CNB, al pari di altre autorevoli sedi di carattere nazionale ed internazionale, raccomanda, in particolare, che si ponga attenzione affinché le nuove conoscenze non aprano la strada a visioni esclusivamente biologiche della persona e a discriminazioni e ineguaglianze giustificate sul piano delle differenze genetiche; - la continua riflessione etica, non solo in ambito applicativo ma anche sulla programmazione ed esecuzione della ricerca e della sperimentazione genetica in quanto tale, costituisce per il CNB (come per altri organismi che al proposito si sono espressi), la soluzione migliore. Essa è affidata in larga misura ai valori di responsabilità espressi dalla comunità scientifica e dai singoli ricercatori. Occorre segnalare soprattutto i rischi connessi a possibili usi distorti delle applicazioni che possono derivare dalla conoscenza accumulata nel corso delle ricerche del Progetto Genoma Umano; - per sviluppare un'adeguata riflessione etica sulla responsabilità a livello degli operatori, si raccomanda che i coordinatori di queste ricerche in Italia promuovano, come già avviene a livello internazionale, indagini parallele sul loro impatto etico e sociale nonché su quello giuridico. - un altro importante antidoto contro le distorsioni della realtà scientifica, le quali possono generare infondati timori, ma anche contro i possibili usi impropri della conoscenza accumulata nel corso del Progetto Genoma Umano, è l'informazione e il dibattito pubblico.

Si raccomanda pertanto che le autorità competenti promuovano l'informazione, il dibattito, la partecipazione, l'educazione pubblica e professionale sui concetti base della genetica, la sensibilizzazione verso la realtà del Progetto Genoma Umano e le problematiche etiche, sociali e giuridiche ad esso connesse; -per quanto riguarda le implicazioni etiche, sociali e giuridiche associate a particolari aspetti del Progetto Genoma Umano, il Comitato Nazionale per la Bioetica rimanda a documenti specifici già pubblicati, in particolare:

1) per la Terapia genica, si rimanda al documento pubblicato in data 15 febbraio 1991;

2) per la Diagnosi prenatale, si rimanda al documento pubblicato in data 18 luglio 1992;

3) per la Brevettabilità degli organismi viventi si rimanda al documento pubblicato in data 19 novembre 1993;

4) per la Brevettazione di brevi sequenze di DNA umano, delle quali non si conosce l'esatta funzione né le possibili applicazioni in attività favorevoli all'uomo, brevettazione richiesta da ricercatori dei National Institutes of Health, si ribadisce il giudizio negativo espresso in data 18 febbraio 1992 .

Il CNB si riserva di esaminare aspetti specifici della ricerca genetica, riconducibili all'area del Progetto Genoma Umano, in documenti in corso di elaborazione, e precisamente: a) sull'analisi del DNA in sede giudiziaria, a scopo di identificazione medico legale; b) sull'uso dei test genetici nell'accesso al lavoro Tra gli altri aspetti applicativi meritevoli di attenzione e di ulteriore analisi, il CNB segnala: a) la diffusione dei test genetici, con particolare riguardo per quelli effettuati a fini assicurativi; b) i problemi legati alla riservatezza delle informazioni genetiche personali (diritto alla privacy); c) i problemi legati all'accesso e alla proprietà dei dati scientifici; d) le modificazioni della struttura genetica di intere popolazioni umane e i rischi a queste connesse (eugenetica positiva e negativa).

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Documento sulla clonazione umana ed animale, 17 ottobre 1997

Comitato Nazionale per la Biosicurezza e le Biotecnologie

Gruppo di lavoro sulla clonazione

Definizione

Per clonazione umana ed animale in questo testo si intende la produzione di embrioni umani ed animali, geneticamente identici, ottenuti mediante replicazione non sessuata di un unico altro essere vivente umano o animale, a qualsiasi stadio del suo sviluppo e della sua vita, a partire dallo zigote (cellula uovo fecondata, prima di iniziare il processo di segmentazione) o dopo la sua morte.

Principi generali

1. Quantunque le pratiche finalizzate alla clonazione umana ovvero alla clonazione animale presentino un diverso spessore problematico e suscitino interrogativi di ordine etico non sovrapponibili, è opportuna una loro regolamentazione contestuale che trova giustificazione, oltre che nella comunanza delle premesse scientifiche alla base della tecnica in questione, nell'esigenza di assicurare in via prioritaria un principio di tutela della salute umana comunque coinvolta.

2. Nell'ambito della medesima normativa deve tuttavia essere mantenuta una netta distinzione tra clonazione umana e clonazione animale: a un generale divieto di clonazione umana si contrappone la previsione di una liceità limitata, condizionata al rispetto di regole prestabilite, per la sperimentazione in materia di clonazione animale.

Clonazione umana

1. Il divieto di clonazione umana recepisce un principio già affermato nel Protocollo addizionale alla c.d. Convenzione di Bioetica (Convention for the protection of human rights and dignity with regard to the application of biology and medicine) firmato a Parigi il 12 gennaio 1998. Alla luce dei principi del nostro ordinamento tale divieto deve essere precisato in modo da estenderne l'ambito di applicazione in un triplice senso:

· Con riguardo all'organismo generato per clonazione, il divieto di clonazione deve essere espressamente riferito a tutte le fasi di sviluppo dell'essere umano fin dallo stadio di zigote o deceduto.

. Con riguardo alle modalità di realizzazione, il divieto deve essere esteso a tutte le possibili attuali o future tecniche di clonazione. Deve altresì essere fatto divieto di clonazione di linee cellulari o tissutali umane che comportino la distruzione di embrioni.

A tale proposito il Comitato fa propria la Raccomandazione del Consiglio d'Europa n. 1046 del 24/9/1986, in cui si chiede ai Governi di proibire:

-ogni creazione di embrioni umani con fertilizzazioni in vitro per scopi di ricerca durante la loro vita o dopo la morte;  la creazione di esseri umani identici, per clonazione od ogni altro metodo, sia o no a scopo di selezionare specifici gruppi etnici;  l'impianto di un embrione umano nell'utero di un altro animale o l'inverso;  la fusione di gameti umani con quelli di un altro animale;  la fusione di embrioni o qualsiasi altra operazione che possa produrre chimere;  la creazione di gemelli identici.

. Con riguardo all'obiettivo della sperimentazione, il divieto deve estendersi ad ogni tipo di attività sperimentale anche indirettamente finalizzata alla clonazione umana ovvero che abbia tale risultato tra i propri presupposti.

2. Nell'ordine delle conseguenze di questo divieto devono essere fatte oggetto di esplicita proibizione, anche ai sensi dell'articolo 6 della direttiva 98/44/CE sulla Protezione giuridica delle invenzioni biotecnologiche, le attività dirette alla commercializzazione o all'offerta di gameti, di cellule somatiche di embrioni o di altro materiale genetico umano a fini di clonazione così come intesa nella definizione che apre il presente documento, nonché le relative forme di pubblicità.

3. Le sanzioni previste per la violazione del divieto di clonazione umana devono essere di particolare rigore e avere quindi prioritariamente carattere penale. Alle sanzioni penali devono aggiungersi sanzioni amministrative pecuniarie, la revoca delle autorizzazioni per i centri che abbiano ottenuto l'accreditamento allo svolgimento di sperimentazioni genetiche o di altre sperimentazioni (e.g. in materia di clonazione animale) comunque sottoposte a preventiva autorizzazione e pene accessorie quali la sospensione dall'esercizio della professione o la radiazione dall'albo professionale per i singoli operatori responsabili delle violazioni.

Clonazione animale

1. Le pratiche per la clonazione animale e la produzione tramite clonazione di animali transgenici sono ammesse, in coerenza con la crescita delle conoscenze scientifiche, a condizione che sia sempre garantito il rispetto di alcuni principi fondamentali:

· La finalizzazione della sperimentazione al raggiungimento di un adeguato bene umano, animale od ambientale.

· La tutela della salute umana contro eventuali effetti indotti dall'immissione nell'ambiente di vita e di lavoro di animali geneticamente modificati o dalle applicazioni agricole o industriali della tecnica in questione.

· La garanzia che le sperimentazioni avvengano nel rispetto di quanto previsto dalla direttiva 86/609/CEE del 24 novembre 1986 in materia di protezione degli animali utilizzati a fini sperimentali o ad altri fini scientifici, attuata con d.l. 27 gennaio 1992, n. 116.

· La salvaguardia dell'ambiente, e in particolare delle specie e delle razze animali utilizzate nelle sperimentazioni, delle quali devono essere assicurate la continuità e il mantenimento della diversità biologica.

· Un'appropriata informazione ai cittadini, nonché una adeguata formazione scolastica ed accademica sul tema in oggetto.

2.1 L'autorizzazione allo svolgimento di attività sperimentali in materia di clonazione animale viene concessa, ai centri che ne facciano richiesta, con decreto del Ministro della Sanità, previo parere vincolante di una commissione di valutazione appositamente costituita e sentita la Conferenza Stato-Regioni.

2.2. La Commissione di valutazione delle attività sperimentali di clonazione animale è composta da rappresentanti designati dal Ministro della Sanità, dal Ministro dell'Università e della Ricerca Scientifica e Tecnologica, dal Ministro delle Politiche Agricole, dal Ministro dell'Ambiente, dal Comitato Nazionale per la Biosicurezza e le Biotecnologie della Presidenza del Consiglio dei Ministri e da esperti in materie scientifiche, etiche e giuridiche per le valutazioni sull'idoneità della struttura e del personale e sul rispetto della normativa vigente. E' facoltà della Presidenza della Commissione cooptare esperti, anche di altre Amministrazioni dello Stato, in base agli argomenti trattati.

2.3. I criteri per il rilascio delle autorizzazioni devono essere specificati in un regolamento da emanarsi entro il termine individuato dalla normativa. Essi dovranno comunque essere tali da consentire una verifica delle caratteristiche tecnico-sanitarie del centro richiedente, attinenti:

- alle categorie di sperimentazioni che dovranno essere effettuate;

- alla qualifica e alle competenze professionali e scientifiche del personale che opera all'interno della struttura;

- all'idoneità dei locali e delle attrezzature rispetto al tipo di ricerche da effettuare;

- al rispetto di standard prestabiliti di igiene e di sicurezza.

2.4. Il rispetto di tali requisiti può essere garantito tramite sistemi di assicurazione e di controllo della qualità.

2.5. Ai fini dell'autorizzazione i centri possono essere classificati in più tipi determinati dalle diverse sperimentazioni in essi praticabili.

2.6. L'autorizzazione del centro ha carattere biennale ed è rinnovata sulla base di un'autocertificazione che attesta la persistenza dei requisiti iniziali o le loro eventuali variazioni.

3.1. Sono sottoposte ad autonoma autorizzazione le proposte di singole sperimentazioni che presentino carattere innovativo rispetto alle categorie di sperimentazione già valutate ai fini dell'autorizzazione di cui al punto 2.

3.2. Le proposte di cui al punto precedente devono essere munite del parere del comitato etico interno al centro che intende effettuare la sperimentazione, istituito e operante in conformità al decreto del Ministro della Sanità 18 marzo 1998, Linee guida di riferimento per l'istituzione e il funzionamento dei comitati etici. Il comitato effettua le sue valutazioni nel rispetto dei principi generali individuati nella legge.

3.3. In caso di cooperazione tra più centri di ricerca il comitato etico di riferimento deve essere indicato in quello istituito presso il centro coordinatore nazionale della ricerca stessa.

4. In ossequio al principio della trasparenza è istituito un registro nazionale dei centri che hanno ottenuto l'autorizzazione. Al registro deve essere assicurata la massima diffusione. Il Ministro della Sanità invia una relazione annuale al Parlamento avente per oggetto le sperimentazioni di clonazione animale autorizzate e condotte in Italia.

5. Le sanzioni per la violazione della regolamentazione contenuta nella legge sono essenzialmente di natura amministrativa. Esse devono consistere in sanzioni pecuniarie, alle quali possono accompagnarsi la revoca dell'autorizzazione e l'eventuale esclusione da ulteriori autorizzazioni, nonché da finanziamenti pubblici; la sospensione dall'esercizio della professione o, nelle ipotesi di violazioni più gravi, la radiazione dall'albo professionale per il personale che vi opera e ha la responsabilità della sperimentazione. .