XVII Corso di Colposcopia

30 marzo - 4 aprile 1998

3 aprile 1998 Tavola Rotonda sui differenti aspetti delle MTS

Aspetti ginecologici dell'infezione da HIV

Il pericolo è passato?

Come è noto, i primi casi di AIDS vennero identificati negli Stati Uniti nella primavera del 1981. In Italia, la curva dei casi di AIDS iniziò ad impennarsi nel 1984, e si comprese immediatamente come l'epidemia si fosse rapidamente diffusa nei tossicodipendenti, soprattutto nelle aree urbane del Centro-Nord. La disponibilità del test sierologico HIV rese possibile, nel 1985, effettuare indagini di prevalenza che evidenziarono ampie variazioni geografiche: a Milano, ad esempio, oltre il 50% dei tossicodipendenti risultava infetto, a Napoli meno del 10%.

All'inizio degli anni '90, nel nostro Paese l'AIDS è diventata la prima causa di morte fra i giovani adulti di sesso maschile e la seconda fra le donne della stessa età (25-34 anni). Nell'ultimo anno, il numero dei casi di AIDS, che aveva raggiunto quota 6000, è leggermente diminuito, stabilizzandosi su circa 1200 nuovi casi a trimestre. Quale è stata la causa di questa diminuzione di casi? Il numero dei casi di AIDS sta diminuendo effettivamente? L'emergenza è passata, l'epidemia è in regressione o si assisterà ad una fase di stabilizzazione ?

Queste domande non hanno una risposta certa ma tre sono le ipotesi che si possono formulare: che ciò sia dovuto effettivamente alla diminuita incidenza di nuove infezioni verificatesi nella seconda metà degli anni '80 o che l'infezione creatasi fosse inferiore a quella stimata; che sia in aumento la sotto notifica dei casi di AIDS ed infine che si stia rendendo evidente l'effetto delle nuove combinazioni di farmaci, sicuramente più efficaci di quelli utilizzati nel passato. Se andiamo a studiare l'epidemia con modelli sofisticati ed a valutare la conseguenza dei risultati ottenuti si osserva che il numero di nuove infezioni è andato rapidamente aumentando nella prima metà degli anni '80, raggiungendo un picco intorno al 1985-87, per poi diminuire e stabilizzarsi ad un livello decisamente più basso negli anni 1991-93. Se si scorporano poi i dati relativi alla tossicodipendenza e quelli relativi ai contatti eterosessuali, si osserva che se per i tossicodipendenti la curva ricalca quella della popolazione in generale, risulta invece evidente un lento e continuo aumento delle nuove infezioni dovute a contatto eterosessuale.

Sia gli studi osservazionali che i calcoli matematici confermano quindi che le stime effettuate nella seconda metà degli anni '80 erano sicuramente sovrastimate; la domanda che, quindi, oggi gli esperti si pongono se veramente l'AIDS non sia più un problema emergente e non rappresenti più un problema grave in Italia. Certamente l'AIDS è stata, e tuttora rappresenta, un'importante causa di mortalità tra i giovani adulti nel nostro Paese e sicuramente la guardia non va abbassata; bisogna evitare gli errori del passato quando il fenomeno veniva molto sovrastimato creando inutili allarmismi, allo stesso tempo, però, oggi non bisogna incorrere nell'eccesso opposto e passare cioè ad un eccessivo ottimismo.

L’AIDS e la donna

Per molto tempo l’opinione pubblica si è cullata nell’illusione che l’AIDS dovesse essere una malattia circoscritta esclusivamente alle comunità gay, agli eroinomani e agli emotrafusi. Così non è, e anche nel nostro paese, dove la stragrande maggioranza dei casi di AIDS è dovuta a scambio di siringhe infette tra tossicodipendenti, i casi dovuti a contatti eterosessuali sono in costante aumento ed hanno recentemente superato quelli dovuti a contatti omosessuali. Infatti, a differenza degli anni '80, in cui vi era una prevalenza della trasmissione dell'infezione da HIV tra gli omosessuali maschi e tra coloro che impiegavano droga per via endovenosa, la trasmissione eterosessuale dell'HIV è attualmente responsabile della maggior parte dei casi di AIDS nel mondo ed è in costante crescita negli Stati Uniti ed in Europa. Una delle conseguenze dell'incremento della trasmissione eterosessuale dell'HIV è stato lo spostamento della proporzione maschi/femmine degli individui infettati dal virus.

È stato stimato che nell'anno 2000 vi saranno in tutto il mondo da 38 a 110 milioni di soggetti infetti dall'HIV e che un terzo di essi saranno di sesso femminile. In Africa il rapporto maschi/femmine infetti è oggi di 1:1,4, mentre negli Stati Uniti, in Europa ed in Australia il rapporto maschi/femmine è di 8:1; tuttavia il numero delle donne infette tende ad aumentare parallelamente all'aumento dei casi di infezione da contatti eterosessuali. In Italia la percentuale di casi di AIDS nelle donne è andata progressivamente aumentando ed attualmente è, rispetto agli uomini, del 22,4%. Attualmente ogni giorno, nel mondo, circa 3000 donne vengono infettate dall'HIV e 500 muoiono per una malattia correlata all'AIDS. L'Organizzazione Mondiale della Sanità valuta che entro l'anno 2.000, 13 milioni di donne saranno state infettate. Dato che la maggior parte delle donne HIV-sieropositive hanno un'età compresa tra i 15-24 anni, vi sarà anche un ingente numero di nuovi casi rappresentati da figli nati da madre sieropositiva infettati per trasmissione verticale. Gli studi sulla trasmissione dell'HIV mediante rapporti eterosessuali in popolazioni a rischio riportano ampie variazioni nelle percentuali di acquisizione del virus da parte delle donne: la sieropositività all'HIV è infatti del 7-13% in mogli di emofilici, del 22% in partner femminili di uomini bisessuali, del 42% in donne da lungo tempo partner di uomini che fanno uso di droga per via endovenosa, del 45% in partner femminili di uomini brasiliani con infezione da HIV e del 53% in mogli di uomini africani.

La trasmissione eterosessuale del virus HIV

Come già detto, per molto tempo è stato ritenuto che l’infezione da HIV dovesse radicarsi, oltre che tra gli eroinomani e gli emofiliaci, principalmente tra gli omosessuali maschi nei quali il rapporto sessuale è sovente caratterizzato da significative lesioni. Anche per questo motivo ricerche approfondite della trasmissibilità del virus HIV in un rapporto eterosessuale (pene - vagina) sono abbastanza recenti e, certamente non esaustive. Ancora oggi non è stata ancora quantificata in modo soddisfacente la correlazione tra percentuale di sieropositività e numero di contatti con un partner infetto. Sebbene, a livello teorico, si calcoli che per esposizione mediante rapporti sessuali vi sia un rischio di infezione pari allo 0,001-0,002, un'accurata valutazione del rischio di contrarre il virus risulta complicata dal fatto che tale rischio può non essere uniforme nell'ambito di una popolazione, come risultato sia di una differente contagiosità (una più facile trasmissione da parte di alcuni individui) sia di una differente suscettibilità all'infezione (alcuni individui rimangono sieronegativi malgrado ripetute esposizioni al virus mentre altri vengono contagiati dopo una singola esposizione).

Nonostante alcune ricerche riportino che le donne e gli uomini africani vengono contagiati in eguale percentuale, da altri studi emerge invece che le donne hanno un maggiore rischio di contrarre il virus. In una recente indagine condotta in Italia è stato visto che l’efficienza della trasmissione da uomo a donna era 2,3 volte maggiore di quella da donna a uomo. Ciò potrebbe essere dovuto alla più ampia superficie mucosa esposta al virus durante il rapporto sessuale ed alla durata di tale esposizione. Sebbene non vi siano dati empirici che lo sostengano, è stato ipotizzato che l'acidità del pH vaginale (che potrebbe avere un'azione virucida per l'HIV, riducendo così la contagiosità della donna) contribuisca a sbilanciare il rapporto di trasmissione maschio/femmina. (Tuttavia è stato di recente osservato che non si verifica una sostanziale riduzione dell'infettività fino a quando il pH non è inferiore a 4,5). Di contro, è noto che l'HIV ha una buona capacità di sopravvivenza nello sperma che è relativamente alcalino ed ha una capacità tampone tale da poter prolungare la sopravvivenza del virus all'interno della vagina.

Per contrarre l'HIV non è necessario il traumatismo vaginale connesso con il rapporto sessuale, come dimostrato dal fatto che è stata documentata la sieroconversione in 4 donne su 8 a cui era stata praticata l'inseminazione artificiale con sperma proveniente da un donatore con infezione da HIV. In Africa, un significativo fattore che facilita la trasmissione di HIV sarebbe costituito da malattie ulcerative genitali e in particolare l’ulcera da Haemophilus Ducreyi. Negli Stati Uniti e in Europa è stata messa in evidenza un'associazione tra HIV e malattie ulcerative a trasmissione sessuale quali l'herpes simplex,, la sifilide e i condilomi genitali. Le ulcere genitali potrebbero aumentare il rischio di trasmissione sia in quanto possibile porta d'entrata del virus sia in quanto le cellule infette (ad es. da sifilide o herpes simplex) sono più suscettibili delle altre cellule all'infezione da HIV.

Anche lo stato immunitario precedente all'infezione da HIV può svolgere un ruolo determinante per il rischio di contrarre il virus. A favore di tale ipotesi depongono i seguenti dati: 1) la maggiore attivazione immunitaria, rispetto a gruppi di controllo, tra gruppi a rischio per l'HIV; 2) il fatto che i linfociti T attivati e a riposo abbiano una differente suscettibilità all'HIV e una differente capacità di favorire la replicazione virale; 3) la sieronegatività persistente in prostitute africane altamente esposte con alcuni tipi di antigeni leucocitari umani; Tuttavia non si hanno informazioni definitive se la stimolazione immunitaria o il tipo di antigene leucocitario umano modulino la suscettibilità delle cellule del tratto genitale;

Poco si conosce sul ruolo che può svolgere l'immunità della mucosa del tratto genitale nel ridurre la trasmissione dell'infezione da HIV. Il fatto che solo alcuni specifici tipi di virus vengano trasmessi per via sessuale fa ritenere che i meccanismi immunitari naturali possano limitare la trasmissione sessuale. Il potenziale ruolo delle risposte immunitarie locali è stato studiato in femmine di Macaco rhesus, impiegando l'antigene microincapsulato del virus dell'immunodeficienza delle scimmie (SIV) per stimolare la comparsa di anticorpi vaginali. Tre animali su 6 con, e nessuno su 4 senza, anticorpi vaginali (IgG, IgA e IgM) erano protetti contro successive inoculazioni vaginali con SIV.

In individui sieropositivi l'HIV è stato identificato: nelle secrezioni cervicali e vaginali; nello sperma; nel liquido pre-eiaculatorio. In tali liquidi biologici sono stati riscontrati sia leucociti infetti che privi del virus e si è ipotizzato che i primi possano mediare la trasmissione sessuale dell'infezione da HIV. Lo specifico bersaglio per la penetrazione virale nel tratto genitale femminile non è stato identificato. Antigene virale è stato trovato nei macrofagi, monociti, linfociti e nelle cellule endoteliali della sottomucosa cervicale, prevalentemente nel tessuto perivascolare. Utilizzando i markers per il rilevamento del virus non si è riuscito ad identificare HIV in campioni di tessuto vaginale o di epitelio cervicale. Nella scimmia, le cellule infette da SIV sono state identificate, piuttosto che in altre aree, nella sottomucosa cervicale e vaginale e nell'epitelio squamoso stratificato della mucosa vaginale con i foci infiammatori contenenti un maggior numero di cellule SIV-positive (soprattutto macrofagi). Già dal 1992 è stata dimostrata l'infezione sistemica dopo inoculazione di SIV libero nella cavità vaginale a fondo cieco di macachi femmina isterectomizzati, dimostrando quindi che l'esposizione del tratto genitale superiore non è un prerequisito per la trasmissione del SIV. Che l'esposizione della sola vagina possa esitare in infezione da HIV è stato dimostrato anche da un caso di trasmissione del virus per via sessuale in una donna con atresia vaginale e con assenza congenita della cervice e dell'utero.

Le superfici mucose vaginali, endocervicali ed esocervicali, nonché la zona di trasformazione possono essere bersaglio del virus SIV (e quindi anche dell'HIV) in quanto vi sono cellule di Langherhans (che sono CD4+) e cellule con complesso maggiore di istocompatibilità II-positive, che fungono da cellule bersaglio per i suddetti virus. (Interessante è il fatto che i linfociti intraepiteliali bersaglio si trovino in tutti i punti di cui sopra ed in particolare numerosissimi nella zona di trasformazione. Queste cellule infette possono avere la funzione di serbatoio per il virus permettendogli di arrivare indisturbato ai noduli linfatici di drenaggio (dove può aversi così un secondo turno di replicazione) e quindi diffondersi nei più distanti tessuti linfatici. Si è anche ipotizzato che l'HIV infetti le superfici mucose legando i complessi di anticorpi-HIV alle cellule epiteliali genitali CD4-negative attraverso i recettori Fc per le IgG.

Continuano, comunque, ad esservi numerosi aspetti non chiari della trasmissione dell'HIV tramite rapporto sessuale e non sempre all'infezione con il virus dell'AIDS segue la progressiva distruzione del sistema immunitario. In alcune persone l'azione combinata dell'immunità di barriera insieme a quella cellulo-mediata blocca sul nascere l'infezione, impedendo all'HIV di penetrare a fondo nell'organismo. Tra l'altro va detto che da sempre durante le epidemie, anche le più catastrofiche del passato come il vaiolo o la peste qualcuno sopravvive all'infezione grazie all'efficacia del suo sistema immunitario. Anche per quanto riguarda l'HIV ciò è vero, ma solo in una minoranza dei casi. Ci sono infatti almeno due diverse categorie di persone resistenti all'infezione. Alla prima appartengono coloro che non si infettano nonostante siano sicuramente venuti in contatto con il virus, mentre del secondo gruppo fanno parte i sieropositivi che sopravvivono per molti anni all'infezione senza che questa si evolva verso la fase di malattia conclamata.

Per entrare nelle cellule l'HIV utilizza due diversi recettori chiamati CD4 e CCR5. Il primo è noto fin dall'inizio dell'epidemia, mentre il secondo è stato scoperto solo negli ultimi anni. Ed è proprio quest'ultimo a essere modificato in alcuni degli individui che non si infettano. Il fatto che una semplice mutazione possa rendere resistenti all'infezione ha creato molte speranze. Purtroppo è presente solo in una piccola parte della popolazione mondiale e non è sufficiente come unica spiegazione. Alcuni studi epidemiologici hanno dimostrato che ci sono omosessuali americani e prostitute africane che continuano a essere sieronegativi anche dopo numerosi contatti a rischio, senza che nemmeno le analisi più sofisticate riescano a trovare nel loro sangue traccia del virus. Dato che l'infezione viene trasmessa attraverso un rapporto sessuale, è importante capire quale origine abbia questa resistenza.

 Esperimenti su primati vaccinati con il virus dell'immunodeficienza della scimmia hanno dimostrato che la successiva somministrazione per via rettale dello stesso agente virale non causava l'infezione. Gli studi immunologici hanno, quindi, svelato la presenza di anticorpi protettivi della classe IgA sulle mucose di questi animali. Il passo seguente è stato quello di verificare se questo meccanismo protettivo funzionasse anche nell'uomo. A tal riguardo sono stati studiate numerose coppie eterosessuali nelle quali uno dei partner è sieropositivo e l'altro negativo. Dopo aver verificato con la PCR che nel sangue di tutti i positivi era presente l'HIV, la stessa analisi è stata eseguita nei partner e ha dato sempre esito negativo. Successivamente sono stati ricercati gli anticorpi anti HIV nelle urine. Le IgG erano presenti in tutti i sieropositivi e solo in un caso tra i sieronegativi, mentre le IgA sono state trovate in oltre la metà dei casi, indipendentemente dalla presenza del virus nel sangue.

Sono state, quindi, trovate queste immunoglobuline anche nelle secrezioni vaginali in molte donne che, pur non infettandosi, avevano avuto ripetuti rapporti con i loro compagni sieropositivi. Sono state poi ricercate alcune particolari chemochine, proteine appartenenti alla famiglia delle citochine, che sono di solito presenti nel sangue di chi riesce a sopravvivere più di 15 anni all'infezione da HIV. Queste molecole hanno una specifica funzione di attivazione dell'immunità cellulo-mediata e sembrano avere un ruolo fondamentale nella difesa da questo virus. Come atteso, sono state trovate nel sangue di numerosi sieropositivi ma anche nei partner negativi. In una cinquantina di soggetti normali scelti come controllo il dosaggio nel sangue di chemochine e IgA è risultato positivo solo in un paio di casi. E' quindi chiaro che nei partner dei sieropositivi c'è stata un'attivazione complessa, per quanto anomala, del sistema immunitario. Rimane da capire come ciò avvenga: una delle ipotesi è che, se piccole quantità di virus vengono a contatto con le mucose, i globuli bianchi presenti sono in grado di impedirne la diffusione, inviando al tempo stesso segnali che consentono l'attivazione delle difese contro successive invasioni. Per provare questa possibilità si è provato ad infettare alcune femmine di scimmia mettendo pochi virus a contatto con la loro mucosa vaginale e dopo alcune settimane sono state trovate le IgA nelle secrezioni vaginali. Si è cercato, quindi, di reinfettare gli animali con una maggiore quantità di virus, ma non si è riusciti nello scopo.

Rimangono, comunque, anche altre possibilità, per esempio che il contagio con virus difettivi possa condurre allo stesso risultato. Ma già da ora è possibile affermare, che le immunoglobuline secrete dalla mucosa vaginale possono essere una efficace difesa di prima linea nei confronti della trasmissione dell'HIV durante i rapporti sessuali. Anche se appare sempre più vicina la soluzione di questo intricato puzzle, sono ancora molte le domande che aspettano una risposta come, per esempio, da dove vengono le IgA trovate nelle urine, o se per mantenere questa sorta di immunità locale siano necessari continui contatti con il virus dell'AIDS.

Interazione tra MTS e AIDS

Come è ormai arcinoto, l'agente eziologico riconosciuto dell'AIDS è l'HIV: un retrovirus umano, costituito da una capsula lipoproteica, all'interno della quale viene conservato il materiale genetico virale. Sulla capsula lipoproteica, che viene prodotta a spese della cellula ospite, sono presenti numerose molecole, tra le quali una glicoproteina chiamata gp120, che riconosce specificamente la molecola CD4, un'importante proteina del sistema immunitario, localizzata sulla superficie dei linfociti T. L'interazione tra gp120 e CD4 consente all'HIV di penetrare all'interno di un linfocita T e di moltiplicarsi in tale cellula, fino a causarne la morte.

Qualunque cellula umana che esprime sulla propria superficie la molecola CD4 è un potenziale bersaglio dell'infezione da HIV. Tuttavia, nell'AIDS le cellule più colpite sono quelle di una classe di globuli bianchi, chiamati linfociti T helper o linfociti T-CD4, poiché tali cellule esprimono alti livelli della molecola CD4. Oltre alle cellule direttamente infettate dal virus, l'AIDS danneggia e uccide anche i linfociti T helper non infetti, con mezzi diversi dall'infezione virale, che finora non sono stati ancora completamente chiariti dalla ricerca. Nel sistema immunitario non colpito dall'HIV i linfociti T-CD4 rivestono un ruolo fondamentale, in quanto aiutano le altre cellule coinvolte nella risposta immunitaria a reagire agli invasori. Pertanto, man mano che i linfociti T-CD4 vengono persi nel corso dell'infezione da HIV, le risposte immunitarie dell'organismo diventano gradualmente sempre più inefficienti, consentendo l'insorgenza delle infezioni opportunistiche e del cancro che caratterizzano il quadro clinico dell'AIDS.

Il decesso per AIDS non è quindi dovuto direttamente all'infezione da HIV, ma alle infezioni opportunistiche causate dalla distruzione del sistema immunitario provocata dal virus. Queste infezioni insorgono, infatti, quando il sistema immunitario non riesce più a proteggere l'organismo contro gli agenti presenti normalmente nell'ambiente. La comparsa di una qualunque delle venticinque infezioni opportunistiche, dette "malattie tipiche dell'AIDS", costituisce la diagnosi clinica dell'AIDS nei soggetti sieropositivi.

L'infezione opportunistica più comune nell'AIDS è la polmonite da Pneumocystis carinii, causata da un microrganismo che normalmente colonizza in modo innocuo le vie respiratorie di tutti gli esseri umani. Anche la polmonite batterica (causata da diversi tipi di batteri fra cui Streptococcus e Haemophilus) e la tubercolosi (infezione respiratoria batterica causata da Mycobacterium tuberculosis) sono spesso associate all'AIDS. Nell'ultimo stadio, infezioni diffuse da Mycobacterium avium possono causare febbre, perdita di peso, anemia e diarrea. Altre infezioni batteriche dell'apparato gastrointestinale (dovute a Salmonella, Campylobacter, Shigella o altri batteri) provocano spesso diarrea, perdita di peso, anoressia e febbre. Nei pazienti con AIDS si osservano frequentemente micosi o infezioni da funghi. Il mughetto o candidosi orale (infezione della bocca da Candida albicans) si presenta precocemente nella fase sintomatica in un alto numero di pazienti. Altre micosi sono le infezioni da varie specie di Cryptococcus, importante causa di meningite che colpisce il 13% dei pazienti affetti da AIDS. Inoltre, vi può essere diffusa istoplasmosi, dovuta al fungo Histoplasma capsulatum, che colpisce fino al 10% dei pazienti, provocando perdita di peso, febbre e complicazioni respiratorie o, se l'infezione raggiunge il cervello, complicanze gravi del sistema nervoso centrale, fra cui alcune forme di demenza. Le infezioni opportunistiche virali, causate soprattutto da membri della famiglia degli Herpes virus, sono comuni fra i pazienti con AIDS. Uno di questi è il Cytomegalovirus (CMV), che colpisce la retina e può causare cecità. Un altro membro della famiglia è il virus di Epstein-Barr (EBV), che può provocare una trasformazione cancerosa delle cellule del sangue. Sono inoltre comuni le infezioni da virus Herpes simplex (HSV) di tipo 1 e 2, che causano lesioni orali e perianali progressive. Molti pazienti con AIDS sviluppano vari tipi di cancro, il più comune dei quali è il sarcoma di Kaposi, una neoplasia dei vasi sanguigni che provoca lesioni cutanee purpuree, estendendosi agli organi interni e provocando la morte del paziente.

Ovviamente anche le MST, in assenza di un efficace risposta del sistema immunitario, possono determinare nella persona sieropositiva un quadro clinico devastante. D'altra parte alcune MST creando ulcerazioni possono spianare la strada al virus HIV ma anche MST non ulcerative, quali la gonorrea, la trichomoniasi o l'infezione da Chlamydia trachomatis, comportano un aumento del rischio di contrarre l'infezione da HIV. Altri fattori che possono aumentare il rischio del contagio alterando le difese dell'epitelio e della mucosa genitale, sono: l'ectropion cervicale; l'impiego di agenti astringenti ed essiccanti vaginali da parte di donne africane; l'impiego di tamponi vaginali ad alta capacità di assorbimento; la non circoncisione del maschio (che facilita la possibilità di microabrasioni).

Le MST, con 250 milioni di casi annui stimati dall'OMS, rappresentano la più consistente categoria di malattie infettive in molti Paesi del mondo, con prevalenza particolarmente elevata negli adolescenti e nell'età giovanile-adulta. Le cifre evidenziano l'importanza globale; bisogna tuttavia sottolineare che questo quadro riporta i dati dei soli casi sintomatici e, pertanto, sono da considerarsi fortemente sottostimati. Si calcola, ad esempio, che per ogni caso di AIDS esistano circa 10 casi di infezione da HIV asintomatica mentre più della metà delle infezioni da Clamidia e da HPV decorrono in forma asintomatica.

Le MST presentano una prevalenza elevata, anche in termini assoluti, nella popolazione generale dei Paesi in via di sviluppo e nelle minoranze emarginate, socio-economicamente svantaggiate dei Paesi industrializzati, soprattutto degli Stati Uniti. I fattori predisponenti comuni sono rappresentati dall'elevato indice di fertilità e dalla rapida evoluzione demografica; dalla notevole mobilità di lavoratori tra zone rurali e urbane; dall'incremento dei viaggi e delle migrazioni; dallo sviluppo di stili di vita "a rischio". In tali contesti la diffusione delle MST è ben interpretata con la core theory, secondo cui un piccolo gruppo di "trasmettitori" molto efficienti, in particolare prostitute e i loro clienti, e in grado di mantenere alti livelli di prevalenza anche nella popolazione generale.

Tra le MTS, le infezioni da Papillomavirus e da Herpesvirus hanno registrato un impressionante incremento negli ultimi decenni, anche in relazione ai progressi delle metodiche diagnostiche di routine applicate alle infezioni virali

La contraccezione nelle donne con infezione da HIV

L'effetto della gravidanza sull'evoluzione dell'infezione da HIV è ipotizzabile, dal momento che la gravidanza altera le funzioni immunitarie. Dei ricercatori italiani hanno stabilito l'incidenza e gli effetti della gravidanza in 331 donne che divennero positive all'HIV tra il 1981 e il 1994. 69 donne divennero gravide durante tale periodo, e 45 di queste portarono a termine la gestazione (27 delle 38 donne che restarono incinte prima della sieroconversione, e 18 delle 31 che lo rimasero dopo). Durante il follow-up, 94 donne svilupparono malattie collegate all'HIV, 47 svilupparono l'AIDS e 53 ebbero infine una conta cellulare CD4 sotto i 100.000.000/litro. Dopo i vari aggiustamenti per età, trattamento ed altri parametri, le analisi mostrarono che il rischio per ciascuno dei tre eventi sfavorevoli non era stato influenzato dalla gravidanza. Questo studio mette in risalto che le donne HIV-positive possono divenire gravide dopo la sieroconversione, che la maggioranza di queste donne porta a termine la gravidanza, e che la gravidanza non altera in senso sfavorevole la prognosi dell'HIV.

Il ruolo del medico nel consigliare una donna sieropositiva che desidera avere un figlio pone non pochi problemi etici in quanto è certamente inopportuno per una donna in queste condizioni dare alla luce un bambino. E questa é una tragedia nella tragedia in quanto molte ragazze sieropositive sono ex tossicomani che speravano, una volta lasciato il tunnel della droga, di inserirsi pienamente nella società e per le quali l'avere un figlio poteva rappresentare un elemento importantissimo di questo inserimento. Nonostante ciò non andrebbe consigliato ad una donna sieropositiva di portare avanti una gravidanza in quanto vi é una probabilità su due che il bambino contragga l'AIDS nel giro di qualche anno.

Come già detto, ogni giorno, nel mondo, circa 3000 donne vengono infettate dall'HIV e 500 muoiono per una malattia correlata all'AIDS. L'Organizzazione Mondiale della Sanità valuta che entro l'anno 2.000, 13 milioni di donne saranno state infettate. Dato che la maggior parte delle donne HIV-sieropositive hanno un'età compresa tra i 15-24 anni, vi sarà anche un ingente numero di nuovi casi rappresentati da figli nati da madre sieropositiva infettati per trasmissione verticale. Di conseguenza, è essenziale discutere con la paziente sieropositiva sui rischi connessi all'attività sessuale e la scelta del metodo contraccettivo dovrebbe riflettere il fatto che le gravidanze non volute rappresentano soltanto uno dei tanti rischi associati con il rapporto sessuale non protetto.

Dato che la condizione di sieropositività non influisce sulla fertilità e che la consapevolezza della propria condizione spesso non modifica il comportamento riproduttivo, le donne con infezione da HIV necessitano spesso di una contraccezione adeguata. Nella scelta del metodo contraccettivo si deve tener conto: delle specifiche esigenze contraccettive di quella determinata donna (es., riguardo future gravidanze); della sicurezza, efficacia ed accettabilità dal metodo contraccettivo; delle eventuali interferenze negative del metodo nei riguardi dell'infezione da HIV; della eventuale protezione offerta dal metodo sul rischio di trasmissione dell'infezione al partner sessuale (e/o sul rischio di acquisizione di altre malattie sessualmente trasmesse), tenuto conto, nelle coppie monogame, del serostato del partner.

Come è arcinoto, l'uso del preservativo viene particolarmente consigliato per evitare la trasmissione dell'HIV; tuttavia, quando l'interesse principale della donna è la prevenzione della gravidanza, è opportuno prendere in considerazione anche altri metodi contraccettivi. Infatti, sebbene il preservativo sia notevolmente efficace come contraccettivo, se usato in maniera corretta e costante, molte coppie non lo considerano una scelta contraccettiva affidabile e preferiscono usare - in aggiunta al o invece del preservativo- metodi che possano assicurare una maggiore protezione anticoncezionale. Infatti, nelle coppie concordanti (cioè in quelle in cui entrambi i partner hanno l'infezione da HIV) monogame la protezione dalla trasmissione virale è generalmente meno importante del poter disporre di una contraccezione affidabile. Alcuni autori, pur non avendo osservato un'accelerazione della progressione verso l'AIDS nei pazienti sieropositivi che hanno rapporti sessuali senza protezione, consigliano ugualmente di impiegare il preservativo allo scopo di ridurre il rischio di contrarre altre MST.

Di rilevante interesse è poi l’uso indiscriminato per la profilassi anti AIDS che viene fatto di alcuni spermicidi, realizzati a scopo anticoncezionale, quale il nonoxinol-9. In vitro, il nonoxynol-9 inattiva sia l'HIV intracellulare che il virus libero a concentrazioni ben al di sotto di quelle usualmente presenti in vagina; con il nonoxynol-9 allo 0,05% l'inattivazione dell'HIV si verifica entro 60 secondi . In seguito a tali lavori l'impiego del nonoxinol-9 è stato consigliato nelle guide al "sesso più sicuro" anche se numerosi autori hanno espresso delle riserve per la carenza di dati sulla sicurezza di tale composto nella profilassi dell'infezione da HIV. Va detto, comunque, che non vi sono dati dimostranti che gli spermicidi siano virucidi nei riguardi dell'HIV in vivo anche se, nelle scimmie, il nonoxinol-9 si è dimostrato virucida per il SIV (virus dell'immunodeficienza delle scimmie). I dati sull'impiego del nonoxynol-9 in campo umano provengono da studi su donne che impiegavano sia barriere chimiche (nonoxynol-9) che barriere meccaniche (preservativo).In uno studio condotto in Zambia, è stato visto che l'impiego del nonoxynol-9 non riduceva la percentuale di trasmissione del virus. In uno studio condotto in Camerun su 273 prostitute, l'impiego di spermicidi si associava a una ridotta percentuale di sieroconversione (RR 0,3); tuttavia la maggior parte di queste donne usavano anche il preservativo durante la maggior parte dei loro rapporti sessuali. Per quanto riguarda la spugna contraccettiva, in uno studio condotto a Nairobi su prostitute, in quelle che facevano uso di spugne contenenti nonoxynol-9, rispetto a quelle che non le usavano, è stata riscontrata una maggiore percentuale di ulcere genitali e di sieroconversioni HIV probabilmente determinate dall'azione abrasiva delle spugne.

Per quanto riguarda gli anticontraccettivi ormonali, da studi condotti su esseri umani e su topi sembra che gli steroidi sessuali possano avere effetti sia sull'immunità sistemica che su quella loco-regionale della mucosa genitale. Agli effetti degli steroidi sessuali è, probabilmente, anche attribuibile la variazione dell'immunità umorale e cellulo-mediata correlata al sesso (dismorfismo sessuale nella risposta immunitaria) e alla ciclica funzione ovarica. Gli effetti degli steroidi sessuali sulla risposta immunitaria possono esplicarsi direttamente per azione sulle cellule immunitarie o indirettamente mediante un'influenza ormonale sul rilascio di fattori timici e di altro tipo. La produzione ovarica di estrogeni sembra svolgere un ruolo centrale nella modulazione della risposta immunitaria poichè gli estrogeni deprimono la maggior parte se non tutte le principali funzioni attribuite al sistema immunitario cellulo-mediato.

I livelli di ormoni steroidei possono anche svolgere un ruolo nella progressione della malattia da HIV. È stato osservato che la riduzione dei livelli di deidroepiandrosterone (DHEA), uno steroide di origine surrenalica comune al metabolismo sia dell'estrogeno che del testosterone, può costituire un marker di un deficit immunitario in soggetti asintomatici con infezione da HIV. Questo steroide può modificare i meccanismi immunitari dell'ospite ed è stato dimostrato che, nell'animale, può fornire una protezione parziale contro infezioni virali. Il DHEA ha ridotto significativamente la mortalità dei topi in cui era stato iniettato, quando tali animali vennero esposti a tre diversi tipi di arbovirus o coxsackie virus B4 o HSV 2. Dato che il DHEA non influenza la crescita virale in coltura, l'effetto protettivo osservato in vivo potrebbe, quindi, essere mediato dalla sua azione sul sistema immunitario. È stato ipotizzato che l'azione protettiva DHEA-mediata si esplichi: (1) diminuendo la distruzione dei linfociti-T provocata dal virus (con conseguente riduzione del danno tissutale); (2) riducendo la risposta immunosoppressiva all'infezione virale e (3) aumentando la capacità dell'ospite di controllare la replicazione del virus (e la neuroinvasività) con meccanismi immunitari di vario tipo. Non è, tuttavia, chiaro come il DHEA ed altri ormoni steroidei influenzino la funzione immunitaria in individui infetti da HIV e come, nelle donne con infezione da HIV, tali influenze cambino in relazione alle diverse fasi del ciclo mestruale o dello stato di gravidanza.

Nelle donne che usano contraccettivi orali è stata osservata un'assenza di fluttuazione nell'attività delle cellule natural killer, ma gli studi compiuti per correlare questo fenomeno direttamente con i livelli di estrogeno non hanno avuto successo; parimenti altri studi non sono riusciti a dimostrare un qualsiasi effetto sull'attività cellulare natural killer sulle sottopopolazioni linfocitarie, oppure sui livelli IgG ed IgM attribuibili ai contraccettivi orali. Alcuni ricercatori, tuttavia, hanno documentato una diminuzione dell'immunità cellulo-mediata, misurata valutando la risposta alla fitoemoagglutinina, in donne che facevano uso di contraccettivi orali. In uno studio condotto a Nairobi è stata vista un'associazione tra uso dei contraccettivi orali da parte di donne HIV-positive e presenza del DNA provirale dell'HIV nelle secrezioni cervicali (OR corretto, 11,6; 95% CI, 1,7-77,6); sebbene questi risultati suggeriscano che le donne HIV+ che fanno uso di contraccettivi orali siano più contagiose, tali dati dovrebbero essere interpretati cautamente dal momento che soltanto 8 su 97 partecipanti allo studio usavano contraccettivi orali e che è stato determinato solo il virus all'interno delle cellule.

Per quanto riguarda l’uso del dispositivo intrauterino (IUD), dato il timore che possa esservi un aumentato rischio di infezioni del tratto genitale superiore tra le donne che usano lo IUD, esso generalmente non è consigliabile per le donne a rischio di malattie a trasmissione sessuale, incluso l'HIV. Nelle donne con infezione da HIV l'impiego dello IUD viene generalmente sconsigliato per vari motivi. Intanto, anche se non vi sono dati epidemiologici a sostegno di tale ipotesi, si ha il timore che la presenza dello IUD potrebbe rendere una donna sieropositiva maggiormente infettante, sia per l'aumentata quantità e durata del flusso mestruale che per l'aumentata presenza di cellule infiammatorie nel fluido vaginale. Alcuni autori hanno poi avanzato l'ipotesi che l'efficacia contraccettiva dello IUD possa essere diminuita a causa della riduzione della risposta infiammatoria locale nelle donne con immununo-depressione di grado avanzato. Un altro fattore da prendere inc onsiderazione è dato dall'aumento del volume del flusso mestruale, che in genere si associa all'uso dello IUD, può esacerbare l'anemia. Se, in seguito all'inserimento di uno IUD, dovesse verificarsi una PID, questa potrebbe essere di grado più severo nelle donne con infezione da HIV. Inoltre è stato visto, in studi condotti su donne africane HIV-positive, che la PID correlata allo IUD rappresentava un co-fattore che aumentava la progressione in ARC o AIDS.

La trasmissione del virus HIV dalla madre al bambino

Il tasso di trasmissione verticale, da madre a feto, varia secondo le aree geografiche: in Italia ed in Europa raggiunge il 15-20%, negli Stati Uniti è compreso fra il 20 e il 30%, ed è di poco superiore in Africa. Come è noto, la trasmissione verticale può avvenire in tre momenti diversi: in gravidanza (passaggio transplacentare); durante il parto (contatto con secrezioni cervico-vaginali e sangue materni); nel postpartum (allattamento al seno).

Si stima che più del 90% dei casi di AIDS pediatrico sia da attribuire alla trasmissione materna. Considerata l'aumentata tendenza alla diffusione del virus per contagio eterosessuale, si avrà un maggior numero di donne sieropositive in età fertile, con probabile aumento di gravidanze "a rischio" (in Italia il 20% dei soggetti sieropositivi è rappresentato da donne fra i 20 e i 40 anni). È dunque di estremo interesse studiare i fattori materni che favoriscono la trasmissione del virus, l'effetto che questo può avere sullo sviluppo del feto o sull'esito della gravidanza stessa ed anche la possibilità che la gravidanza possa influenzare il decorso della malattia della madre. Anche se i fattori di rischio associati alla trasmissione perinatale rimangono attualmente in gran parte sconosciuti, tuttavia studi prospettici hanno suggerito che i livelli di immunosoppressione osservati negli stadi avanzati della malattia sono predittivi di un aumentato tasso di infezione perinatale. In uno studio effettuato a Kinshasa (Zaire), dove circa il 6% delle gravide sono infette, il tasso di infezione perinatale si correla ad un numero di cellule CD4+ inferiore a 200/mmc, raggiungendo complessivamente il 39%. Nello stesso studio il 21% dei bambini nati da madri sieropositive moriva all'età di un anno, rispetto al 3,8% dei controlli e al 7,9% dei bambini sopravvissuti che hanno sviluppato l'AIDS.

Come già detto, la trasmissione verticale perinatale del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) costituisce, in tutto il mondo, la principale causa di infezione pediatrica da HIV. Il tasso di trasmissione materno-fetale varia, secondo le differenti aree geografiche, dal 13 al 50%. Attualmente negli Stati Uniti nascono, da madri HIV-sieropositive, circa 7.000 bambini l'anno e, di questi, 1.000-2.000 sono infetti dal virus; in tale Paese, l'AIDS costituisce la settima causa di morte dei bambini da 1 a 4 anni e la quarta delle donne da 26 a 44 anni di età. In Italia, dove tra le nazioni europee il problema dell'infezione pediatrica da HIV ha dimensioni più rilevanti, sono stati finora segnalati 468 casi di AIDS pediatrico ed il 93% di tali bambini aveva contratto l'infezione dalla madre.

Si ritiene che nel 50-70% dei casi la trasmissione del virus si verifica tardivamente in utero o intrapartum, come indicato dall'assenza di HIV (rivelato mediante coltura del virus o con la polymerase chain reaction) nel sangue funicolare e, alla nascita, nei linfociti del sangue periferico. La trasmissione del virus al momento della nascita è stata indirettamente provata anche da studi che hanno messo in evidenza un aumentato rischio di infezione nel primo nato di gemelli, un pattern simile all'infezione "primaria" nelle prime settimane di vita di alcuni neonati infetti e un ridotto tasso di trasmissione nei bambini nati mediante taglio cesareo.

Fino a poco tempo fa l'unica misura di prevenzione ritenuta efficace per ridurre la trasmissione perinatale dell'HIV era quella di sconsigliare alle madri HIV-infette l'allattamento al seno onde evitare l'eventuale trasmissione postnatale del virus; tuttavia recentemente sono stati riportati i risultati preliminari dell'Acquired Immunodeficiency Syndrome Clinical Trial Group (ACTG), un trial clinico randomizzato, a doppio cieco e placebo-controllato, condotto negli Stati Uniti e in Francia, (ACTG Protocollo 076) da cui è emerso che l'AZT (azidotimidina o zidovudina), somministrata ad un gruppo selezionato di gravide HIV-infette ed ai loro bambini, aveva ridotto di circa 2/3 la trasmissione perinatale dell'HIV; l'efficacia della profilassi con AZT è stata dimostrata anche da altri studi.

Negli Stati Uniti, tali incoraggianti risultati hanno spinto i Centers for Disease Control (CDC) a consigliare la profilassi con AZT nelle gravide HIV-infette e, più recentemente, ad eseguire il test per la ricerca dell'HIV in tutte le donne in gravidanza.

Un aspetto di particolare interesse è dato dalla relazione fra modalità del parto e trasmissione materno-fetale del virus HIV. Alcuni autori affermano che la trasmissione del virus avviene durante la gravidanza, facendo notare che alcuni feti, nati da madri sieropositive e che in seguito hanno sviluppato l'AIDS, sono nati dismorfici e sottopeso, come se la noxa patogena avesse agito già in utero. Alcuni ricercatori hanno riferito di un caso di trasmissione di HIV alla quindicesima settimana di gestazione; altri hanno identificato il virus HIV nel compartimento embriofetale già alla ottava settimana di gestazione. Altri autori ritengono che la trasmissione del virus avvenga durante il parto per le vie naturali per contaminazione da parte di secrezioni cervicali o vaginali ricche di virus che penetrerebbero nell'organismo fetale attraverso microtraumi cutanei o mucosi verificatisi durante il periodo espulsivo. Non essendo univoci i pareri riportati in letteratura riguardo la via di trasmissione del virus HIV dalla madre al feto, esistono di conseguenza pareri discordi anche sull'opportunità o meno di eseguire un parto cesareo elettivo nelle pazienti sieropositive. Secondo alcuni autori, l'espletamento del parto mediante cesareo porta ad una significativa riduzione del tasso di infezione nei bambini rispetto ai nati per via vaginale. Secondo altri, invece, non è ancora possibile valutare se la via di prevalente infezione sia quella ematica transplacentare o quella della contaminazione che potrebbe avvenire durante il passaggio del feto attraverso il canale da parto.

Appendice:

Le speranze nella cura dell’AIDS

Come è noto, l'HIV appartiene alla famiglia dei retrovirus, caratterizzata dalla presenza di un genoma a RNA diploide (due molecole di RNA monocatenario unite al 5') provvisto di un enzima, transcriptasi inversa, in grado di sintetizzare DNA bicatenario a struttura circolare che si integra nel DNA della cellula ospite.

Attualmente si conoscono due retrovirus umani: HIV 1 e HIV 2 (quest'ultimo diverso dal primo per distribuzione geografica e per caratteristiche biologiche e cliniche). L'HIV non è oncogeno nella infezione naturale, risulta invece citopatico per i linfociti T4 e non per macrofagi e monociti, ove alberga indisturbato a lungo e mediante i quali viene disseminato nell'organismo (ad es. polmone, encefalo, apparato linfatico). Il virus penetra nelle cellule bersaglio (linfociti T helper, monociti, macrofagi, cellule di Langherans, fibroblasti, cellule di Kupffer, cellule staminali, astrociti, etc.) grazie alla interazione tra gp120 (antigene virale) e la molecola di superficie cellulare CD4 (in presenza di CD26). Tale interazione porta allo scoperto l'antigene p41 che penetra nella membrana cellulare dell'ospite facilitando in tal modo la penetrazione del virus e quindi la produzione di DNA virale. Il destino dell'infezione non è univoco, poiché il provirus può provocare un'infezione persistente, per cui si formano nuove particelle virali e vengono uccise poche cellule; oppure il virus (o la gp120 da sola) può dare origine a sincizi cellulari spesso costituiti da poche cellule infette e molte non infette, che muoiono rapidamente; viceversa, può portare ad una rapida distruzione cellulare senza formazione di sincizi.

Il momento patogenetico cruciale è rappresentato dalla inappropriata attivazione immunologica e dalla secrezione abnorme di citochine. Gli antigeni virali verso i quali l'organismo elabora anticorpi sono rappresentati dalle proteine gp120/160, p41, p31, p24, p17, evidenziabili come bande di immunoprecipitazione con la tecnica del Western Blot, a differenza del test immunoenzimatico che può fornire indicazioni generiche circa la presenza o meno di anticorpi verso i componenti virali. Tali anticorpi (non "protettivi" nei riguardi della progressione della malattia) compaiono dopo circa due mesi l'avvenuto contagio, creando il cosiddetto "periodo finestra" per il quale il soggetto è sieronegativo e nel contempo infetto e contagiante.

Alcune settimane dopo l'infezione si riscontra il picco di replicazione e quindi elevati livelli di viremia. Il 70% dei soggetti manifesta una sindrome sintomatica acuta (febbre, artromialgie, faringodinia) associata alla infezione primaria; i restanti casi sono asintomatici. L'elevata viremia in questa fase favorisce la disseminazione del virus a vari organi e il decremento dei linfociti T4, che non tornano ai normali livelli neanche dopo l'attivazione della risposta immunitaria (umorale e cellulare). È opinione corrente che la risposta citotossica cellulo-mediata contro il virus sia più efficace della risposta anticorpale nella prevenzione della progressione in AIDS. Durante il decorso della malattia il progressivo decremento del numero dei CD4 circolanti si accompagna ad anomalie severe nella funzione immunitaria, poiché la distruzione, mediata da HIV, del microambiente degli organi linfoidi e delle cellule stromali del midollo, potrebbe contribuire alla mancata capacità rigenerativa dello stesso sistema immunitario durante l'infezione.

Negli ultimi tempi, nuove speranze nella lotta all'Aids viene dall'uso di farmaci in combinazione che agiscono a più livelli contro l'Hiv. Il cocktail si è rivelato efficace nel rallentare il progresso verso la malattia conclamata, riducendo la quantità di virus nei pazienti infetti. Inoltre, si è visto che un altro e noto farmaco, l'Azt, può diminuire le probabilità di trasmissione del virus dalle madri sieropositive ai loro neonati. Ma a causa dei costi dei nuovi farmaci e del complicato monitoraggio dei pazienti che richiede il loro uso, questi medicamenti rivoluzionari sono accessibili, attualmente, soltanto ai paesi e ai pazienti che possono contare su alti redditi. Per molte persone che convivono con l'Hiv, l'attuale nuovo ottimismo è offuscato da un'amara verità. La speranza nelle medicine che sopprimono l'Hiv è reale soltanto per un'élite ristretta. Il trattamento con gli ultimi farmaci può costare circa 20 mila dollari statunitensi all'anno. I servizi sanitari di molti paesi non potranno permettersi spese simili in un immaginabile futuro. Ancora peggio nel terzo mondo come in Africa dove milioni di di malati di Aids, non ricevono neanche le cure per i disturbi associati alla loro immunodeficienza. Queste persone non hanno i farmaci basilari (aspirina, anti-dolorifici, prodotti anti-diarrea e contro le infezioni da funghi) per alleviare le loro sofferenze. Ne' loro, ne' i loro familiari possono contare sull'assistenza garantita dalle società industrializzate.

Fino al 1992 la lotta all’AIDS era delegata esclusivamente all’AZT, poi sono arrivati il Ddi e il Ddc. (ma questi erano solo in grado di rallentare la crescita del virus che, con il tempo, mutava e sviluppava resistenza ai farmaci) ai quali si sono aggiunti l'interleuchina 2 (IL 2), il 3tc e gli inibitori della proteasi.

Attaccato su più fronti e a più livelli dell'aggressione cellulare, come avviene con il cocktail di farmaci, il virus sembra sparire, o per lo meno ridursi, nel sangue dei sieropositivi. E' una speranza di guarigione? Certamente parlare di guarigione è prematuro. Gli esperti oggi sperano in una cronicizzazione dell'infezione. Ma Hiv cronico significa farmaci per tutta la vita, sempre che non ci siano effetti tossici tali da indurre alla sospensione della cura. Da più parti si sostiene che i soggetti più fortunati, quelli che iniziano la terapia dopo qualche settimana dal contagio, hanno la possibilità teorica di riuscire a eliminare il virus, magari nel giro di 2-3 anni di cura. La situazione è diversa per coloro che presentano uno stadio avanzato di infezione: per loro la speranza di un'eradicazione è difficile, se non impossibile. Ma l'idea di sradicare il virus è meno importante della possibilità di sopravvivere garantita dalle nuove medicine. Si spera, quindi, che anche l'Hiv diventi come il virus della varicella, sempre presente nel nostro organismo, ma silente.

I farmaci antiretrovirali, attualmente studiati in 15 protocolli clinici a livello mondiale, sono rappresentati da analoghi nucleosidici, che si legano al DNA virale impedendone l'ulteriore replicazione: zidovudina o azidotimidina, didanosina, zalcitabina e, di più recente introduzione, stavudina. Si ricordi ancora la didesossicitidina (ddC), e i due farmaci non nucleosidici delavirdina e atevirdina,. Fanno ormai parte della letteratura i tentativi di impiego contro l'HIV di nuove molecole di sintesi o di farmaci già conosciuti per altre patologie. Tra i più significativi, per meccanismo di azione in vitro, quelli in grado di bloccare l'adesione tra gp120 e recettore cellulare (es., AL-721). Sull'inibizione della transcriptasi inversa, prima della scoperta dell'AZT, sono stati sperimentati, con scarso successo, farmaci come la suramina e il foscarnet (usato per il trattamento dell'infezione da Cytomegalovirus e dell'Herpes simplex, anche nei pazienti immunodepressi per altre cause). L'interferone, invece, inibirebbe l'assemblaggio e la liberazione di nuove particelle virali (l'alfa-interferone ha dimostrato sinergismo di azione con l'AZT nei casi di sarcoma di Kaposi). La azidodidesossitimidina (AZT) o zidovudina è stata impiegata per la prima volta nel 1964 come agente chemioterapico e solo dieci anni dopo se ne scoprirono le proprietà antivirali e ancora dopo dieci anni è stata introdotta sperimentalmente nella terapia dell'infezione da HIV. L'impiego degli analoghi dei nucleosidi ha comportato per i pazienti sieropositivi la riduzione del tasso di mortalità, la ritardata progressione in AIDS, l'aumento del peso corporeo, un migliore "performance status", l'incremento della conta delle cellule CD4+, l'abbassamento dei livelli di antigenemia p24 ed anche una riduzione del rischio di trasmissione perinatale. Il meccanismo d'azione con cui agiscono gli analoghi nucleosidici, ed in particolare la zidovudina, non è ancora del tutto chiarito: o con l'arresto della formazione della catena in qualità di "terminatore della catena" oppure con inibizione competitiva del nucleoside 5'trifosfato nei riguardi della transcriptasi inversa. L'AZT viene fosforilato all'interno della cellula dalla timidina chinasi ad AZT-MP (monofosfato) e poi ad AZT-TP (trifosfato), che rappresenta la forma biologicamente attiva. Vengono in tal modo protette le cellule CD4+ non ancora infette. L'AZT, invece, risulta meno efficace rispetto alla ddI nella infezione da virus HIV-2. L'AZT viene somministrata alla dose di 600 mg/mq/die per os in 2-3 volte; l'analisi farmacocinetica ha mostrato un buon assorbimento (biodisponibilità del 65%); ha un'emivita di circa un'ora; ha facilità di penetrazione della barriera emato-encefalica; in sede epatica viene formato il metabolita inattivo ed escreto per via renale.

Il principale effetto tossico dell'AZT è la mielosoppressione (contrastata abbastanza facilmente della eritropoietina); seguono la cefalea, la nausea, il vomito, le mialgie, generalmente presenti nelle prime settimane di trattamento, divenendo via via meno intensi e comunque raramente tali da far sospendere il farmaco per sostituirlo con la ddI (i cui effetti collaterali sono rappresentati dalla pancreatite e dalla neuropatia periferica). Anche la didanosina, farmaco di seconda scelta, si somministra per os, a dosaggio inferiore rispetto l'AZT, lontano dai pasti ed associata ad antiacidi; non attraversa la barriera emato-encefalica.

Di particolare interesse è l'impiego di molecole antivirali in donne in gravidanza. Incoraggianti a tal riguardo sono i risultati dell'Acquired Immunodeficiency Syndrome Clinical Trial Group (ACTG), un trial clinico randomizzato, a doppio cieco e placebo-controllato, condotto negli Stati Uniti e in Francia, (ACTG Protocollo 076) da cui è emerso che l'AZT (azidotimidina o zidovudina), somministrata ad un gruppo selezionato di gravide HIV-infette ed ai loro bambini, aveva ridotto di circa 2/3 la trasmissione perinatale dell'HIV; l'efficacia della profilassi con AZT è stata dimostrata anche da altri studi. Negli Stati Uniti, tali incoraggianti risultati hanno spinto i Centers for Disease Control (CDC) a consigliare la profilassi con AZT nelle gravide HIV-infette e, del tutto recentemente, ad eseguire il test per la ricerca dell'HIV in tutte le donne in gravidanza.

Le nuove terapie contro l'HIV hanno sensibilmente modificato la prognosi dei sieropositivi. Ma c'è un prezzo da pagare: dopo l'aumento dei linfociti CD4 alcune malattie opportunistiche, di cui si pensava di sapere ormai tutto, possono comparire con quadri clinici del tutto differenti da quelli noti. Un esempio in tal senso è dato dall'impiego dell'Indinavir, un farmaco inibitore delle proteasi.

L'uso di questa classe di farmaci, in combinazione con altre sostanze a formare la famosa triplice terapia, ha ridato speranza a tutti i sieropositivi, da quando è stata confermata l'efficacia nel bloccare la replicazione dell'HIV e nel permettere la ricomparsa in circolo dei linfociti CD4. In taluni casi, comunque, nonostante i pazienti fossero in relativamente buone condizioni generali prima di iniziare la terapia con l'inibitore delle proteasi e avessero risposto molto bene alla sua somministrazione, con almeno un raddoppio del valore dei linfociti CD4 circolanti, entro tre settimane circa si è manifestata una infezione da micobatteri non tubercolari caratterizzata da una febbricola persistente, anoressia, perdita di peso. La presentazione acuta, con la presenza di lesioni granulomatose dei linfonodi fa supporre che in questi malati l'infezione fosse cronica, ma silente, e che la causa dell'intensa risposta infiammatoria sia stata la ripresa di una buona funzionalità da parte del sistema immunitario.

Studi ancora in fase di elaborazione avrebbero quindi dimostrato che durante le prime settimane di somministrazione della triplice terapia la rapida ricostruzione del sistema immunitario comincia dai linfociti CD4 della memoria. E' possibile che in questi pazienti la risposta infiammatoria sia stata proprio mediata dall'aumento di cellule della memoria dotate di recettori per i micobatteri, assai diffusi in natura. Se questa ipotesi corrisponde alla realtà, bisogna aspettarsi la prossima segnalazione di altri casi anche con inibitori delle proteasi diversi dall'indinavir, e forse anche con politerapie non comprendenti questa classe di farmaci ma parimenti efficaci.

Prima di iniziare con l'indinavir, i pazienti in fase avanzata di AIDS dovrebbero essere controllati, ed eventualmente trattati, per l'infezione da micobatteri, qualora la malattia si manifestasse dopo l'inizio della terapia è possibile curarla senza sospendere gli inibitori della proteasi. Il risultato di questa e di altre ricerche simili deve tuttavia fare riflettere. Negli ultimi anni è diventato sempre più chiaro che l'infiammazione, intesa nel senso più ampio del termine, non è solo in grado di collaborare con il sistema immunitario nella difesa del nostro organismo da ogni possibile aggressione, sia infettiva sia neoplastica ma spesso è in grado di armarsi contro i pazienti sotto trattamento.

La seconda osservazione riguarda il futuro della terapia dell'HIV. L'uso di farmaci antivirali efficaci sta modificando alla radice il decorso della malattia. La ripresa dell'attività del sistema immunitario può portare a un miglioramento clinico, finanche alla guarigione, nel caso di alcune patologie ad andamento cronico evolutivo, per esempio il sarcoma di Kaposi o le parassitosi intestinali. D'altra parte in alcune situazioni cliniche selezionate una volta ottenuto l'aumento del linfociti CD4 si potrebbe sospendere la profilassi antibiotica o antivirale, per evitare la comparsa delle infezioni opportunistiche, quali la pneumocistosi o l'infezione da citomegalovirus, oppure delle recidive nei malati che hanno già manifestato un primo episodio infettivo.

L'ultima considerazione parte dalla constatazione che l'HIV sembra in grado di permanere assai a lungo all'interno del nucleo di alcune cellule infettate. Studi condotti con complicati modelli matematici avevano fatto sperare che due o tre anni di triplice terapia bastassero per eradicare del tutto l'infezione. Successive ricerche hanno invece chiarito che il virus può persistere sotto forma di provirus integrato, quindi inattaccabile dalle terapie attuali, non solo nel nucleo delle cellule linfonodali o cerebrali (i cosiddetti santuari virali), ma anche in alcuni linfociti circolanti nel sangue. La maggior parte del DNA provirale sembra essere incapace di replicarsi ma una piccola parte rimarrebbe in grado di farlo. La percentuale di cellule infettate in modo persistente non sembra dipendere dalla durata della terapia: è quindi difficile che si possa ripulire del tutto l'organismo dal virus. Fa sperare il fatto che quando queste cellule vengono coltivate in vitro producano HIV ancora sensibile ai farmaci, quindi del ceppo che ha infettato il soggetto e non di una variante mutata, farmacoresistente. Ne deriva però la conclusione che se un sieropositivo decide di sospendere la terapia antiretrovirale, forse anche per poco tempo, il virus addormentato può rialzare la testa e ricominciare a moltiplicarsi.

Un altro fronte contro l’AIDS è quello del vaccino. Alla sua realizzazione stanno lavorando numerosi laboratori in tutto il mondo, ma finora i risultati sono stati insoddisfacenti. Tuttavia, la possibilità di fabbricare vaccini con l'aiuto dell'ingegneria genetica sembra aprire nuove speranze come dimostrato da un recente vaccino realizzato con Dna virale capace di proteggere alcuni scimpanzé contro massicce dosi di Hiv-1. Per la messa a punto del nuovo vaccino si è inserito in un plasmide (particella presente nel citoplasma di molti batteri spesso utilizzata come vettore dai biotecnologi), i geni dell'Hiv allo scopo di stimolare la risposta immunitaria. Quindi si è iniettato per via intramuscolare il plasmide modificato insieme all'anestetico locale bupivacaina a tre scimpanzé. A un quarto animale è stata somministrata una preparazione identica, ma priva del materiale genetico dell'Hiv. Gli scimpanzé immunizzati e quello di controllo sono stati esposti 250 volte circa al virus, un'esposizione considerata sufficiente a sviluppare l'infezione. Gli animali sono stati quindi monitorati per 48 settimane. Con i normali test di controllo utilizzati sull'uomo, in grado di rilevare poco meno di 500 copie di particelle virali per millilitro di sangue, gli scienziati non sono riusciti a trovare tracce del virus nei due animali immunizzati, mentre lo scimpanzé di controllo presentava circa 10 mila copie di virus per millilitro di sangue. Con un test di laboratorio più raffinato, che può rilevare fino a 50 copie di virus per millilitro, i due animali protetti risultavano positivi alla sesta e all'ottava settimana, per poi riconvertirsi in Hiv-negativi. Il prodotto del vaccino genetico può, quindi, mimare i meccanismi innescati dai vaccini realizzati con particelle virali attenuate, ma senza il rischio ad essi associati di una potenziale replicazione patogenica. Se un virus infetta la cellula e comincia a replicarsi, il sistema immunitario, basato su una sorta di memoria stimolata dal vaccino, risponde all'infezione, distruggendo la cellula infettata e il virus. Qualcosa di simile provoca il nuovo vaccino: rimane, è vero, il rischio di una limitata replicazione, che però il sistema immunitario è in grado di controllare. Certo, bisogna ancora aspettare prima di sapere se questo sarà o non sarà un vaccino contro l'Hiv. Tuttavia, nonostante un certo sconforto, dettato dal sostanziale fallimento di non pochi “vaccini anti-AIDS” che si sono conquistati subito la prima pagina sui mass media prima di essere definitivamente archiviati, i risultati spingono ad andare oltre nello studio di una simile tecnologia, che sarà sempre di più applicata anche nel trattamento di altre malattie.

Un altro tipo di vaccino è in corso di studio negli Stati Uniti su soggetti volontari sani. Si tratta della molecola gp120 che, adeguatamente purificata, viene somministrata in quattro volte, con produzione di anticorpi specifici e attivazione del sistema immunitario Tuttavia, in un maschio omosessuale, dopo circa 18 settimane dall'ultimo richiamo, si è attestata l'avvenuta infezione: elevata carica virale, riduzione dei linfociti CD4+, produzione di anticorpi anti-gp120 e risposta linfoproliferativa a tutte le proteine dell'involucro e del core. Gli anticorpi prodotti non risultavano neutralizzanti. Inoltre è necessario tener conto della notevole capacità di mutazione di HIV, che può essere considerata la sua migliore arma difensiva.

L'attenzione della Quinta Conferenza sui retrovirus e infezioni opportunistiche, tenutasi a Chicago  nel febbraio 1998, è stata sostanzialmente monopolizzata dai risultati contraddittori di questo tipo di vaccino, la cui sperimentazione è cominciata nell'ormai lontano giugno 1994.  La disamina dei livelli di carica virale rapportati a quelli delle molecole di superficie cellulare CD4 non ha suscitato certo grandi entusiasmi ma neanche decretato l'inappellabile chiusura di questo tipo di sperimentazione.

Le numerose ricerche per ottenere un virus anti AIDS, verso cui converge la drammatica attesa di tutto il mondo si legano, ai numerosi studi finalizzati alla creazione di nuovi vaccini per altre malattie virali.

In tal senso merita menzione l'impiego degli anticorpi monoclonali per l'identificazione selettiva delle componenti antigeniche più immunogene da impiegare per preparare vaccini più efficaci e meno tossici, oltre a dei carriers (portatori) particolarmente efficaci. Una svolta ulteriormente significativa ci si attende poi, in chiave di sicurezza ed efficacia, dai vaccini sintetici e da quelli preparati con l'impiego di anticorpi anti-idiotipo, immunogeni per se stessi, in quanto fedeli modelli dei rispettivi antigeni. Si può dire quindi che - al di là delle tecniche più o meno complesse - sia pienamente motivata la rinnovata attenzione con cui l'Organizzazione Mondiale della Sanità ha redatto dettagliati obiettivi e programmi per i prossimi anni, miranti ad ottenere un più capillare controllo delle malattie infettive prevenibili con i vaccini di cui disponiamo. Né risulta meno motivato l'interesse di tutti per nuovi vaccini di futuro utilizzo (speriamo prossimo): quelli contro il virus citomegalico, quello di Epstein-Barr, l'herpes simplex, il virus respiratorio sinciziale, l'adenovirus,

Altro pregevole tentativo è stato effettuato in vitro utilizzando anticorpi monoclonali antigp120, dando ulteriore speranza alla possibilità di allestire un vaccino. Si auspica che estesi protocolli e follow-up più lunghi possano fornire indicazioni più chiare a riguardo.
Vi è poi il tentativo di individuare una “supermolecola” capace di chiudere tutte le porte di ingresso dell’HIV nella cellula. Qualche speranza a tale proposito è stata suscitata dalla chemiochina, una sostanza normalmente prodotta dall'organismo, capace effettivamente di bloccare in provetta tutte le porte di entrata dell'Hiv nelle cellule. Il farmaco (proprio come una chiave spezzata) andrebbe a occupare lo stesso recettore (la serratura) che utilizza l'Hiv per entrare nella cellula: al suo arrivo, quindi, il virus troverebbe l'ingresso bloccato. E' la prima volta che viene individuata in provetta una sostanza naturale che chiude gli ingressi dell'Hiv, almeno quelli conosciuti, ma, attenzione, vi è sempre il rischio che potrebbero esserci altre porte utilizzate dal virus ancora ignote o alternative. Gli studiosi, hanno scovato il gene per la superchemiochina nel genoma di un virus della grande famiglia degli herpes, l'Hhv8, associato al sarcoma di Kaposi, tumore della pelle molto diffuso tra i malati di Aids. E' probabile che l'herpesvirus, una volta annidatosi nell'organismo, abbia "rubato" a una cellula umana un gene che produce chemiochine: servendosi della cellula per riprodursi e moltiplicarsi, può essere avvenuto casualmente uno scambio durante la fase di trascrizione del genoma virale. La "superchemiochina" potrebbe diventare perciò un modello per mettere a punto un farmaco ad ampio spettro che riconosca i recettori, così come la chemiochina naturale, ma che non risulti tossico. Ci vorrà tuttavia ancora molto tempo prima che si raggiungano risultati applicabili all'uomo. Le difficoltà non mancano. E forse neanche i rischi. Infatti, se si riuscissero a bloccare tutte le serrature ci sarebbe comunque il rischio che la funzione cellulare venga alterata. Si è visto che non c'è nessun pericolo se si bloccano i Cd4, ma se si dovessero bloccare anche gli altri la funzione immunitaria potrebbe risultarne compromessa. Se le cellule sono dotate di porte d'entrata (i recettori), queste si trovano lì a disposizione delle chemiochine e non certo per il virus, che approfitta soltanto di una condizione a lui favorevole. Allora, quali potrebbero essere le conseguenze se il naturale rapporto recettori-chemiochine venisse utilizzato e forzato per progettare un'arma antivirale? Anche se il futuro della "pillola alla chemiochina" è ancora incerto e lontano, si possono intravedere alcuni sviluppi. A tal proposito, potrebbero esserci due strade. La prima prevede un utilizzo massiccio delle chemiochine, sia per bloccare i recettori sia per sfruttarne la naturale attività antivirale. La seconda è quella che le vuole in combinazione con un antivirale o con la terapia genica: servirebbe a tenere bloccato il virus per un po' di tempo per poi procedere alla fase terapeutica di attacco. Si badi bene però, si sta parlando di ricerche di laboratorio, e ci vorranno almeno cinque anni prima che si arrivi alla prima fase di sperimentazione. Ora il mondo attende con il fiato sospeso l'avvento della nuova molecola anti-Aids. Soltanto lo scorso anno la terapia combinata con inibitori della proteasi suscitò grandi entusiasmi, ma ora si cominciano a registrare alcuni casi di farmacoresistenza e di diabete tra i sieropositivi così trattati. L'Hiv si conferma un virus furbo, mutevole, dotato di una grande capacità di adattamento. Ancora una dimostrazione che la strategia anti-Hiv deve essere multidirezionale. Una sola strada non basta. Gli inibitori della proteasi sono stati salutati come la cura che avrebbe sconfitto l'Aids, ora però sappiamo che, dopo uno-due anni di terapia, i pazienti possono diventare farmacoresistenti e non ricevere più benefici dalla cura.

Un’altra strategia è attaccare le cellule umane in cui si riproduce il virus dell’AIDS. A tale scopo si sta utilizzando un farmaco impiegato da anni nella lotta al cancro, l'idrossiurea, usata da oltre 30 anni nel trattamento della leucemia e del cancro alle ovaie. I primi risultati sembrano molto promettenti: il composto è in grado di ridurre la quantità di virus nel sangue dei pazienti per diversi mesi.

L'idrossiurea, in combinazione con due antiretrovirali che agiscono sull'enzima virale della trascrittasi inversa (il ddI e il d4T), ha fatto registrare una netta diminuzione della viremia, cioè del numero di copie di Hiv presenti nel sangue dei pazienti trattati con questo nuovo cocktail, in alcuni casi al di sotto dei livelli di rilevabilità. L'idrossiurea sembra amplificare gli effetti degli inibitori della trascrittasi inversa ingannano il virus fornendogli dei nucleotidi (cioè dei "mattoni da costruzione") simili a quelli naturali ma difettosi, motivo per il quale si chiamano analoghi nucleosidici. L'idrossiurea attacca invece le cellule infette, che si dividono molto rapidamente, e le costringe a produrre meno nucleotidi naturali, proprio quelli stessi di cui è costituito l'Hiv. Il virus è quindi costretto a utilizzare gli analoghi nucleosidici messi a disposizione dai farmaci, che aumentano così la loro efficacia.

L'idrossiurea è immune da uno dei maggiori problemi che le attuali terapie antiretrovirali si trovano ad affrontare: l'insorgenza delle farmaco-resistenze. Sotto la spinta selettiva dei farmaci, l'Hiv muta il proprio patrimonio genetico dando origine a interi ceppi virali che risultano insensibili ai trattamenti. Ma dal momento che l'idrossiurea non colpisce direttamente il virus, bensì le riserve da cui attinge, cioè le cellule umane infette, non può dare origine a fenomeni di resitenza. Se poi il farmaco è usato in combinazione anche con un inibitore della proteasi, la nuova generazione di antiretrovirali alla base dei famosi cocktail, i risultati sono ancora più sorprendenti. Attaccato su più fronti contemporaneamente, il virus sparisce dal sangue e si ritira nei santuari, organi come il cervello o il sistema linfatico dove le medicine penetrano con difficoltà.

Naturalmente è ancora presto per parlare di eradicazione del virus, anche se gli studi sembrano particolarmente promettenti. Ma oltre a offrire nuove speranze a sieropositivi e malati di Aids, le recenti scoperte destano anche molti interrogativi a cui solo ulteriori sperimentazioni possono dare risposta. Bisogna, infatti, ancora stabilire il dosaggio ottimale di idrossiurea da somministrare, per approfittare dei suoi vantaggi diminuendo l'incidenza degli effetti collaterali (soppressione dell'attività del midollo spinale, con conseguente diminuzione di globuli bianchi e rossi). E resta ancora da chiarire a quale stadio dell'infezione si debba intraprendere la nuova terapia. I primi studi suggeriscono di iniziare nelle prime fasi, quando il virus si riproduce molto velocemente e il sistema immunitario del paziente non è ancora compromesso, mentre sarebbe sconsigliabile in pazienti allo stadio avanzato.

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CASI DI AIDS IN ITALIA

CASI DI AIDS IN ITALIA
Registro Nazionale dei casi di AIDS

Centro Operativo AIDS (COA)

Istituto Superiore di Sanità (ISS)

Distribuzione annuale dei casi di AIDS e dei decessi.
Tasso di letalità, casi corretti per ritardo di notifica, casi cumulativi,
casi viventi. (*dati al 30 settembre 1997)

Distribuzione dei casi di AIDS per regione di residenza
e per anno di diagnosi. (*dati al 30 settembre 1997)

Tasso di incidenza di AIDS per regione di residenza
(casi x 100.000 abitanti; luglio 1996 - giugno 1997)

Distribuzione dei casi di AIDS in adulti per categoria
di esposizione e per anno di diagnosi. (*dati al 30 settembre 1997)

Distribuzione dei casi adulti di AIDS in eterosessuali
per tipo di rischio e per sesso (dati al 30 settembre 1997)

* inclusi i partner di prostitute e le prostitute

Distribuzione dei casi pediatrici di AIDS
per tipo di esposizione e per anno di diagnosi. (*dati al 30 settembre 1997)